基因组信息+AI成功预测食管癌术前化疗效果

日本食管鳞状细胞癌的标准治疗是“新辅助化疗+手术”，其中化疗联合多种药物，然后切除。食管癌是一种恶性程度极高的肿瘤，进展极快，常伴有全身广泛转移。然而，化疗的疗效为 40-60%，虽然很少有单独化疗完全或消除癌症的病例，但在治疗开始之前无法预测疗效。因此，如果术前治疗2～3个月未见效果，肿瘤生长，可能会失去切除的机会。因此，提前预测化疗的效果在临床上很重要，并且已经做出了许多尝试来根据各种信息进行预测。但预测的准确性不高，重现性差，因此在医学实践中一直没有实施。

另一方面，食管鳞状细胞癌全基因组的结构已经被阐明，肿瘤免疫在食管癌中的重要性和免疫治疗的效果也有报道。对于乳腺癌、卵巢癌等，通过结合基因组突变信息和肿瘤内免疫细胞功能信息来预测术前治疗的效果。因此，课题组尝试开发一种基于食管鳞状细胞癌基因组突变信息和基因表达推断的免疫细胞功能预测化疗效果的算法。

121个全基因组数据和化疗效果分析，与拷贝数签名显着相关

课题组首先在近畿大学医院对化疗开始前采集的121例食管鳞状细胞癌细胞进行了全基因组序列分析，获得了癌细胞基因突变的综合信息。此外，研究人员检查了这些数据与实际化疗效果之间的关系。

食管鳞状细胞癌中常见的突变是TP53基因（抑癌基因）的突变，但突变的有无与化疗的效果之间没有关联。突变特征是癌细胞中发生的基因突变模式，被发现与吸烟诱导的突变模式 (SBS29) 相关，高吸烟水平会降低化疗的疗效。在癌症拷贝数畸变中，食管癌中常见的癌症相关基因（CCND1、TP63/SOX2、FGFR1、CDKN2A）所在的相对较小区域的拷贝数改变与化疗效果相关。 9号染色体短臂和12号染色体长臂与化疗疗效相关。炎症相关基因如 NF-κB 信号传导位于这些区域，表明它们与免疫有关。此外，当研究人员分析癌细胞中发生的拷贝数改变模式（拷贝数特征）时，研究人员发现拷贝数特征与化疗效果之间存在显着关联。

炎症相关基因高表达组化疗效果高，中性粒细胞多组化疗效果低

为了从基因表达的程度来推断免疫细胞对癌细胞的作用，并研究与化疗效果的关系，研究人员从121个食管癌组织中获得了RNA表达分析数据并浸润到癌组织中。检测到的免疫细胞的活性。当研究人员对这些数据进行名为 GSEA 的分析以调查基因表达趋势时，研究人员发现各种炎症相关基因簇（如 IFN-γ）的活性，即通路（基因之间的连续功能关系）的活性在高化疗组。

此外，着眼于浸润食管癌组织的免疫细胞，研究人员能够将它们分为四组，其中中性粒细胞、B 细胞、CD8+ T 细胞和 CD4+ T 细胞大量表达。值得注意的是，中性粒细胞丰富组的化疗效果低于其他组，这表明中性粒细胞在功能上与化疗效果相关。因此，研究人员创建了一个保留免疫系统的鼠鳞状细胞癌模型，并证明中性粒细胞耗竭大大提高了化疗的疗效并抑制了肿瘤的生长。

使用机器学习开发化疗效果预测算法，AUC=0.8

接下来，整合121例的基因组突变信息、肿瘤免疫信息以及吸烟量、年龄、性别等临床信息等81条个体病例信息，利用机器学习预测化疗效果。算法到这种方法揭示了中性粒细胞浸润到肿瘤和肿瘤细胞拷贝数特征是对化疗疗效贡献大的因素。

此外，为了检查所开发算法的诊断准确性，除了 121 例食管鳞状细胞癌新病例外，还对 20 例新病例进行了类似分析。结果，获得了表明诊断方法有用性的AUC = 0.8（越接近1，准确度越高）的值，证实了诊断准确度的再现性。

基于基因组和免疫信息的医疗期望

本研究证明，结合食管鳞状细胞癌组织的基因组信息、免疫信息、性别和生活方式等多种信息，可以预测化疗对食管癌的疗效。该研究方法不仅可以应用于食管癌，还可以应用于其他肿瘤的化疗效果预测和医疗。临床上，在事先诊断出术前化疗效果不理想的情况下，可以先行手术治疗。

研究人员还发现肿瘤免疫与化疗的效果密切相关。研究小组表示：“我们进一步详细研究免疫细胞对抗食管癌的活性可能会导致化疗联合免疫检查点抑制剂或新的联合免疫疗法的发展。”