全新的巴德-毕得氏综合症可能致病机制

真核细胞纤毛 （cilia） 是由外披纤毛膜 （特异化的细胞膜） 的微管轴突组成的一类细胞器。纤毛作为真核细胞信号天线，赋予细胞感受外界刺激 （如光、声、味、机械力和各类化学分子如激素和神经介质等） 并将这些胞外信号传导到胞内进行应答的能力。 

近年来的研究已经充分表明，之前认为定位于细胞膜的许多重要信号分子包括G蛋白偶联受体、离子通道以及其他类型的信号蛋白均特异性定位于纤毛膜，这是决定纤毛作为信号天线的分子基础。

目前已知这些跨纤毛膜或纤毛膜内膜附着的纤毛信号分子通过与分子动力蛋白驱动的鞭毛内运输火车 （intraflagellar transport（IFT）train） 进行偶联，从而使得这些个重要纤毛信号分子得以沿着纤毛微管轴丝在细胞膜和纤毛膜之间维持一种动态平衡。比如说Hedgehog信号通路受体Smo等在纤毛膜和细胞膜之间的动态循环过程当中，由多蛋白组分组成的蛋白复合物BBSome在Smo和反向IFT火车之间充当连接体，其功能就是把Smo偶联到反向IFT火车从而使其得以以IFT的方式输出纤毛。

因此，导致BBSome组分缺失、组装缺陷或纤毛稳态失衡的基因突变均可使得Smo在纤毛膜内异常积累，从而阻断了hedgehog信号传导，引发巴德-毕德氏综合症 （Bardet-Biedl syndrome，BBS） 。 

到目前为止，多达20多个基因包括纤毛小G蛋白ARL3基因的突变均可导致一种称之为朱伯特综合征 （Joubert syndrome，JBTS） 的纤毛病。有趣的是，BBS和JBTS具有许多共有的临床病症包括视网膜褪变、雄性不育、肝囊肿、肾囊肿、多趾以及内分泌失调引发的代谢病如肥胖和糖尿病等。JBTS有别于BBS的地方在于其可导致脑干畸形引起的运动技能丧失和认知能力低下等更严重的临床症状。 

作为小G蛋白Ras超家族的Arf亚家族成员，ARL3在纤毛内可以PDE6D和UNC119A/B作为其效应子 （effector） 。PDE6D和UNC119A/B在胞质中充当载体蛋白以结合不同类的脂化信号蛋白如INPP5E、NPHP3和视紫红质激酶等并将他们精确定位于纤毛过渡区 （transition zone，TZ） ，活化的ARL3GTP在与这些脂化信号蛋白货物结合位点不同的变构位点与其载体蛋白效应物结合，诱导载体蛋白发生构象变化，从而释放这些脂化信号蛋白使之与纤毛膜结合以行使正常功能。目前一般认为ARL3突变破坏了这一ARL3介导的纤毛信号蛋白纤毛输入途径而导致了JBTS的发生。然而，ARL3突变引发BBS临床症状的致病机理至今还没有被阐明。

该研究利用经典模式生物莱茵衣藻，通过分子，细胞，遗传，生化和活细胞成像的方法，发现ARL3利用BBSome作为其纤毛内效应子，通过招募BBSome穿越纤毛TZ输出纤毛这一机制控制纤毛信号分子磷酸酯酶D （PLD） 在纤毛内的动态平衡。反映到人类细胞，ARL3很有可能是通过这一ARL3介导的外向BBSome纤毛TZ扩散途径来维持hedgehog信号通路分子在纤毛内的动态平衡。正因如此，某些ARL3突变既可破坏ARL3介导的纤毛信号蛋白纤毛输入导致JBTS，又可同时影响ARL3介导的依赖于BBSome的hedgehog信号分子纤毛输出从而引发BBS。这一发现可以帮助我们完善临床上针对BBS和JBTS致病基因的基因分型。

不同于其他业已发现的ARL类纤毛小G蛋白，研究发现ARL3只在GDP结合状态下才能附着于细胞质膜，并以扩散的方式进入纤毛并富集于靠近纤毛TZ上部的部分。在此部位，ARL3被迅速激活并与纤毛膜脱离。当载有PLD的BBSome逆行于此时可与反向IFT火车分离，ARL3GTP通过与BBSome亚单位BBS1和BBS5直接结合的方式与BBSome相偶联，从而招募BBSome为其效应子以主动扩散的方式穿越纤毛TZ，达到把纤毛信号分子PLD输出纤毛以维持其纤毛内动态平衡的目的。该研究同时发现BBSome在纤毛TZ区并不是都与反向IFT火车分离从而以扩散的方式穿越纤毛TZ以输出纤毛，表明具体的纤毛信号分子以IFT的方式还是以扩散方式穿越纤毛过渡区以输出纤毛这一过程是选择性的。