肿瘤免疫环境与CAR-T细胞疗效的关系

数据显示，在大B细胞淋巴瘤（LBCL）中，肿瘤免疫环境决定抗CD19 CAR-T细胞的疗效，宿主体内肿瘤微环境的免疫特征可以预测CAR-T细胞治疗后的临床结果。

临床试验概况

axi-cel是一种的抗 CD19 CAR T细胞疗法，获准用于治疗复发/难治性 （r/r） LBCL。在ZUMA-1研究（NCT02348216）中，客观缓解（OR）率为83%（58%完全缓解（CR）率）；39%的患者有持续反应。axi-cel在LBCL亚型中具有相似的疗效，然而，约60%的患者在第一年内出现初级治疗耐药性（约15%）或复发（约45%）。

临床数据挖掘和分析

①TME的快速发展是临床反应的标志

治疗后TME中适应性和先天性免疫程序以及B细胞谱系标志物会发生快速和广泛的变化，以此区分应答者与非应答者。从治疗前到axi-cel治疗后2周的TME转录组学变化。在应答者中，TME基因表达模式的治疗后进化与非应答者明显不同，axi-cel触发了肿瘤免疫环境的变化。所有B细胞谱系标记的基因表达在TME中均降低，包括CD19，CD20， PAX5

②与CR(完全缓解)相关的TME中的T细胞密度

治疗后TME T细胞密度反映了治疗前的密度，并支持CR与低肿瘤负荷和高T细胞密度有关。

所有具有低肿瘤负荷和较高辅助T（Th）细胞密度的患者都达到了CR（蓝色方块中的粉红色圆圈），并且与高肿瘤负荷患者的TME相比（橙色符号），他们的TME在治疗前和治疗后都呈现出更高的T细胞密度。相反，五名治疗前高肿瘤负荷和低T细胞密度的患者中有四名没有达到CR。一名高肿瘤负荷患者达到了CR，该患者（橙色圆圈）治疗后TME进化为具有活化表型的较高密度T细胞（紫色箭头）

③循环系统CAR-T细胞水平与肿瘤免疫环境之间的相关性

血液中CAR-T细胞扩增不良与治疗后TME浸润、Tc细胞耗竭之间存在相关性。同时，全身性T细胞（肿瘤浸润淋巴细胞和循环CAR T细胞）衰竭对细胞治疗的持久反应有关。循环峰值 CAR 水平与缺乏ICs或TOX（T细胞衰竭标志物）表达的Th细胞密度呈正相关。与此观察结果一致，表达所有四个IC或TOX的细胞毒性T（Tc）细胞的密度与循环CAR T细胞水平呈负相关。

④肿瘤免疫环境在复发时的演变

根据发生二次治疗耐药的axi-cel治疗患者的TME动态变化，团队发现与早期治疗后TME相比，复发时的TME朝着T细胞相关基因，细胞因子和IFN相关基因以及主要组织相容性复合物（MHC）I类相关基因表达减少的趋势发展。同时，在复发时观察到免疫反调节和肿瘤相关标志物增加，包括参与免疫抑制的基因CTLA-4，CCR4和 CCL22。

⑤与患者生存相关的治疗前免疫环境

治疗前T细胞浸润与患者的生存率相关。免疫评分指数和免疫标志21高的患者，肿瘤负荷低，生存率高。

⑥与患者生存相关的治疗前 TME T 细胞亚群

测量治疗前TME中的T细胞密度以及B细胞谱系基因的表达水平,鉴定与患者的axi-cel结果相关的细胞亚群。

其中具有活化表型（PD-1检查点和LAG3）的CD8 T细胞的密度与OR相关性。CD8 PD-1 T细胞高密度和PD-1 Tregs中密度/高密度的患者（n≈1/4）在axi-cel治疗后达到CR，不过大多数患者（n = 4/5）仍呈现Tregs低密度。

小结

宿主免疫环境对CAR-T细胞治疗有多重要？我们可以在多大程度上优化它？如何为患者找到相匹配的治疗方法以尽可能诱导临床反应？如何对抗复发？为解答上述问题，在开发LBCL和其他肿瘤类型的T细胞疗法中，有必要扩大研究规模，进一步优化和验证TME特征。