临床试验研究联合体建设探索

生物医药研发是一个国家科技和经济发展的战略方向。近年来, 我国努力推进生物技术和制药领域的高速发展, 已在全球的制药市场占有了重要的地位。临床试验是验证药物/医疗器械在人体上有效性和安全性必不可少的一环, 同时也是生物医药研发中资金和时间投入多的环节。 临床试验数量是展示国家医药产业创新潜力的重要指标。随着2017中国加入国际人用药品注册技术协调会(ICH), 以及药物研发的全球化趋势, 我国开展临床试验的数量快速增长, 增长率保持在两位数, 成为了全球开展临床试验数量位居前列的国家。

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)全球大流行后, 大量针对COVID-19的疫苗、化学药物或中医药的临床试验也在我国进行开展。伴随着临床试验数量急速增长, 我国临床研究领域存在的问题也不断凸显出来, 如优质临床研究资源不足、结构不合理、分布不均衡、高水平机构稀缺、新兴机构经验不足、临床试验启动效率偏低、研究者能力有待提升, 相关领域尤其是基层的人才匮乏等。 本文探索开展医疗机构、申办方、第三方服务机构共同参与的临床试验研究联合体(clinical trial research unions, CTRUs, 以下简称研联体)建设, 为破解当前我国临床试验研究现状中存在的部分问题, 提升我国临床试验研究水平提供思路。

1 国内外临床试验发展趋势和临床研究现状

1.1 国际临床试验发展趋势和临床研究现状

根据当前具国际影响力的临床试验注册机构之一ClinicalTrials.gov显示, 截至2022年6月, 全球注册的临床试验总数超过418000个, 分布在220个国家和地区开展。近10年(2012—2021年),ClinicalTrials.gov登记的临床试验总数年平均增长率为20.7%, 呈明显的增长趋势(P<0.001)(图1(a))。按全球临床验注册地区的分布统计, 40%的临床试验在北美地区, 28%的临床试验在欧洲地区, 中国地区登记的临床试验总数占全球的6%.根据IQVIA Institute for Human Data Science(https://www.iqvia.com/insights/the-iqvia-institute)统计的全球2005—2020年药物研发管线的分布情况显示, 美国和欧洲公司的研发管线数量, 尤其是早期研发管线一直处于领先地位, 中国公司的早期研发管线已从2005年占比1%, 上升到2020年占比12%(图1(b), (c))。IQVIA统计结果还显示, 过去20年全球共有871个新活性物质(new active substances, NAS)获得了批准上市,其中中国批准上市的NAS有522个(图1(d)). 仅2020年中国就批准了49个NAS, 大量的NAS获批是由国家药品监督管理局(National Medical Products Administration, NMPA)加速审批推动的, 例如突破性疗法和孤儿药认定、优先审评等.综合显示, 全球的临床试验总数呈快速增长, 研发管线和新活性物质上市稳步推进. 近年来, 中国临床试验总数、创新药物的研发管线虽然增长迅速, 但较欧美等发达国家仍有不小差距, 需进一步提升临床试验研究能力和水平, 助力我国创新药物研发.

1.2 我国临床试验发展趋势和临床研究现状

根据国家药品监督管理局药物临床试验登记与信息公示平台显示, 截至2022年6月, 平台登记的经国家药品监督管理局药品审评中心(Center for Drug Evaluation, CDE)批准的新药注册临床试验总数达到16000余项。 近5年(2017—2021年), 我国新药注册临床试验总数年平均增长率为26.9%, 呈明显的增长趋势(P=0.013)(图2(a))。同期, 根据药物临床试验机构备案管理信息平台统计, 我国临床试验机构总数也呈明显的增长趋势(P=0.002), 年平均增长率为12.6。2017—2021年, 我国大部分的临床试验机构年平均承接项目数在1~5项, 占比为45.7%。

另有8.9%的机构一年承接项目数为0项, 且从2017年的4.1%增长到2021年的14.0%, 年平均增长率为1.98%(P=0.158)。有7.7%的机构年平均承接项目数在50以上, 且从2017年的4.9%增长到2021年的9.6%, 年平均增长率为0.94%(P=0.012)(表1).2017—2021年, 5年合计的直辖市/省会城市机构承接的临床试验项目数是非省会城市机构承接数的3.2倍; 牵头的临床试验项目数是非省会城市机构牵头数的5.2倍。2017—2021年, 我国不同地区开展临床试验数量差异较大, 主要集中在东部和中部地区。5年合计开展临床试验总数多的是北京, 达到3886项; 临床试验总数超过3000项的, 还有上海和江苏。

湖南、广东、浙江和河南等地开展的临床试验数也较多(图3(a))。牵头临床试验数的地区分布中, 北京、上海5年合计牵头临床试验数分别达到2544和1704项, 江苏、湖南、广东、浙江等地牵头临床试验数也均超过了500项.2017—2021年, 共有469家临床试验机构担任过牵头临床试验单位。 北京、上海拥有多的牵头机构, 数量分别达到54和40家. 广东、江苏、湖南、浙江、山东的牵头机构数也均超过了20家。综合显示, 近5年我国临床试验和机构总数都增长,但临床试验资源在不同机构、不同地区分布不均, 呈两极分化。临床试验开展总数, 以及代表着高水平和创新的指标, 即牵头试验开展数和牵头机构数, 均主要集中在头部机构、直辖市/省会城市, 地理分布上主要集中在东部和中部地区。

2 研联体建设的国家政策背景

在新的深化医药卫生体制改革大力推进下, 国家通过多种组织形式, 不断调整优化医疗资源结构布局, 放大优势医疗资源效应。2017年, 国务院办公厅印发《关于推进医疗联合体建设和发展的指导意见》, 全面启动多种形式的医疗联合体建设试点, 促使优质医疗资源下沉, 提升基层服务能力, 推动医疗资源上下贯通。

同年, 科技部会同国家卫生和计划生育委员会、军委后勤保障部和国家食品药品监管总局制定了《国家临床医学研究中心5年(2017—2021年)发展规划》, 强调加强临床研究创新体系建设, 建立围绕临床医学研究中心的协同创新网络, 面向广大基层的实际需求, 通过开展技术培训和推广, 做好与医疗联合体建设的有效衔接, 提升基层医疗机构的能力。2008年, “重大新药创制”科技重大专项启动实施, 并在“十一五”、“十二五”、“十三五”期间不断地支持临床试验创新平台和环境的建设, 推动国家药物临床试验机构(Good Clinical Practice, GCP)建设飞速的发展, 重点支持建立一批获得国际认可、符合国际新药研究规范的新药临床评价研究技术平台, 使其成为国际或国家进行新药临床评价的基地, 有机衔接国家临床医学研究中心的建设发展工作。

2017年, 中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》, 深入推进临床试验管理改革; 针对我国临床研究资源短缺和不均衡、临床试验水平不高以及伦理审查机制不全等问题, 提出了扩充临床试验资源、提升临床试验水平、完善伦理审查、加强临床试验研究全过程监管等措施; 要求国家临床学研究中心及承担国家科技重大专项和国家重点研发计划支持项目的临床试验机构, 加强资源整合, 推进伦理审查互认。

新医改大背景下, 我国已经制订了一系列政策, 通过医联体、国家临床医学研究中心、国家科技重大专项等抓手,促进优质医疗和临床研究资源有效下沉, 提升临床研究整体能力, 为研联体的建设奠定了政策支持基础。

3 研联体的概念

研联体(CTRUs)的概念与已有的医联体(medical unions)、企业研究联合体(research joint ventures)既有相同之处也有区别。医联体是以政府主导统筹规划为原则, 按照网格化, 根据不同医疗机构的功能、定位、级别, 组建成一个联合体。医联体内形成以病人为中心、全链条的连续化医疗服务, 这就是医联体重要的作用, 是实现分级诊疗的重要路径。医联体有4种实现形式: 城市的医疗集团、县域内的医共体、跨区域的专科联盟、远程医疗的协作网。

企业研究联合体或称为产业技术联盟是以多家企业为主体, 联合高校和科研机构、政府等利益相关者, 在研究与开发(research and development, R&D)阶段共同投资研发, 在产品生产和市场开发阶段进行竞争的一种组织形式, 是一种合作创新组织形式。企业研究联合体以明确的市场需求为导向, 整合成员间的相关研发资源, 契约化合作创新成果所有权安排, 内部化溢出效应, 真正实现成员的资源, 尤其是技术性资源的共享和协同。研联体是以国家临床医学研究中心及承担国家科技重大专项和国家重点研发计划支持项目的临床试验医疗机构为主导, 辐射和带动多区域内的临床试验研究能力提升,由不同级别和功能的医疗机构、申办方、第三方服务机构组建而成的一个联合体。

研联体内通过纵向拓展不同级别医疗机构, 横向整合优质申办方、合同研发组织(contract research organization, CRO)等第三方服务机构, 形成多级临床研究中心体系和协同网络, 促进机构间协作, 促使优质临床研究资源下沉, 提高整体临床试验研究水平, 提升研究效率,降低研发成本, 实现优势互补、多方共赢. 研联体是医联体的外延拓展, 同时有企业的参与, 兼具企业研究联合体的部分特点。与医联体、企业研究联合体相比, 研联体在建设目的、组织形式、参与主体、合作组织的松散程度、特有性质上都与前两者存在联系和区别(表3)。

4 研联体建设目标

研联体建设探索分两步走。首先, 在现有国家临床医学研究中心及承担国家科技重大专项和国家重点研发计划支持项目的临床试验医疗机构基础上试点, 进行纵向及横向拓展, 建立多级临床研究中心体系和协同网络, 逐步形成一些区域性的服务、责任、利益、管理的共同体。