新型可电离脂质，提高LNP对mRNA的递送效率

脂质纳米颗粒 （LNP） 的出现解决了RNA递送的难题。LNP通常由四种成分组成——可电离脂质、磷脂、胆固醇和聚乙二醇化脂质，其中可电离脂质在保护RNA和促进胞质转运方面发挥着重要作用。 可电离脂质在酸性pH值下带正电荷，可将RNA聚集到LNP中，在生理pH值下呈中性将毒性降至低。细胞摄取后，LNP在酸性内体中质子化，并与阴离子内体磷脂相互作用形成与双层不相容的锥形离子对，这些阳离子-阴离子脂质有助于膜融合-破坏、内体逃逸和货物释放。 带有分支尾部的可电离脂质已被用于基于脂质纳米颗粒 （LNP） 的mRNA疗法或疫苗中，例如mRNA新冠疫苗。然而，由于分支尾部成分的商业供应有限，迄今为止，一直缺乏对分支尾部如何影响LNP质量的系统分析。

研究团队表示，α-分支尾脂质是重点，因为它们可以从简单的商业可用化学物合成，并且每条支链的长度可以独立控制。 此外，对称性和总碳数可以用来描述α-分支尾，有助于设计一个系统的脂质库来阐明“结构-性质-功能”关系。 

在这项研究中，研究团队建立了包含32种不同类型α-分支尾的脂质库，用于证明支链增加LNP在酸性环境中的微粘度和头部基团的电离能力，进而提高mRNA-LNP的稳定性和体内有效性。

之前的研究表明，带有分支尾的可电离脂质可以提高LNP递送mRNA的效率。然而，有两个主要问题阻碍了对支化型可电离脂的影响进行系统分析。首先，分支尾具有非常大的化学多样性；其次，市场上可获得的分支尾可电离脂质数量有限。 

为了克服这些障碍，研究团队构建了包含32种不同类型α-分支尾的脂质库，并将该库限定为分支脂类的一个特定子集，该分支脂类可以用两个参数描述：对称性和总碳数。 

然后，研究团队测试了这个脂质库中的32种脂质对mRNA-LNP稳定性的影响。结果显示，CL4F 8-6实现了稳定的mRNA储存和有效的mRNA递送。8表示其烷基主链长度为8个碳原子，6表表示其烷基侧链长度为6个碳原子。 

然后，研究团队使用这种CL4F 8-6 LNP进行体内基因编辑，携带Cas9 mRNA和sgRNA的CL4F 8-6 LNP的单次剂量为2.5mg/kg时，可实现54%的基因组编辑和77%的蛋白质表达降低。

该研究表明，具有高度对称性的支化型可电离脂质有助于LNP的高效细胞内递送和稳定性。这一基于支化型脂质的研究数据有望为未来合理的脂质设计和有效的基因治疗提供见解。