联合疗法发掘中性粒细胞的抗肿瘤活性

中性粒细胞在肿瘤中发现的所有白细胞中占相当大的比例，对促进肿瘤生长和随后的转移过程至关重要。在大多数癌症类型中，肿瘤中的高中性粒细胞浸润通常与化疗和放射治疗的不良反应有关，但结直肠癌、胃癌和卵巢癌症除外，中性粒细胞浸润增加与化疗反应更好相关。这种预后的差异可能归因于中性粒细胞表型的异质性和肿瘤微环境中中性粒细胞定位的差异。

使用单细胞RNA测序的临床前和临床研究，揭示了中性粒细胞一系列不同的细胞状态和功能。这些研究表明，具有不同功能的肿瘤中性粒细胞可广泛区分为抗肿瘤或促肿瘤表型。此外，这些研究还表明中性粒细胞在肿瘤微环境中改变了转录表型。因此，这些发现进一步强调了中性粒细胞在控制癌症治疗效果中的作用，以中性粒细胞为靶点可能是治疗癌症的一种新方法。

目前正在试验的针对肿瘤前中性粒细胞活性的临床干预措施侧重于限制中性粒细胞迁移和减少中性粒细胞数量，以消除其免疫抑制作用。然而，这些治疗不分青红皂白地针对中性粒细胞，使患者容易受到因中性粒细胞缺乏而引起的感染。此外，有大量证据表明，中性粒细胞可根据局部环境参与抗肿瘤活性。早期的研究表明，膀胱癌中由卡介苗（BCG）免疫治疗激活的中性粒细胞可转变为抗肿瘤表型。

在本月的《Cancer Cell》中斯坦福大学的研究人员发表了“Neutrophil-activating therapy for the treatment of cancer”的文章。他们利用由肿瘤坏死因子（TNF）、抗CD40单克隆抗体和肿瘤特异性结合抗体组成的联合疗法，表明这种组合可以刺激中性粒细胞的抗肿瘤活性。他们进一步证明，该方法可导致免疫活性小鼠中多种不同肿瘤类型的粒细胞增多、中性粒细胞激活和中性粒细胞迁移增加。

一个关键的发现是，用其中一种或两种抗体治疗并不能肿瘤；一个完整的三组分中性粒细胞活化疗法是有效消除肿瘤所必需的。联合治疗通过多步骤机制发挥作用，包括TNF作为刺激中性粒细胞募集的促炎细胞因子、抗CD40单克隆抗体作为增强粒细胞生成和细胞毒性杀伤的免疫激动剂，以及抗gp75抗体作为促进FcγR介导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）的肿瘤结合抗体。中性粒细胞激活疗法诱导补体级联的激活，导致C5a的产生。C5a信号通过C5AR1激活中性粒细胞合成白三烯B4（LTB4），其驱动肿瘤微环境中的黄嘌呤氧化酶（XO）活性。XO产生的ROS（活性氧）在肿瘤细胞中诱导氧化损伤和细胞死亡，不仅清除了已建立的肿瘤，而且导致转移性肿瘤。

值得注意的是，这种中性粒细胞活化疗法也被发现可以激活树突状细胞和T细胞。因此，这种肿瘤杀伤作用是否只是中性粒细胞的间接作用，而不是直接作用？这个问题研究人员也在文中做了回答，他们在T细胞缺乏的Rag2−/−小鼠模型中进行了实验，确定肿瘤不依赖于T细胞，只要存在中性粒细胞就可以进行。总之，这项研究的发现提供了证据，证明中性粒细胞可以重定向以发挥抗肿瘤活性，即使在通常免疫抑制的肿瘤微环境中也是如此。

这项工作为利用中性粒细胞进行抗癌治疗提供了一个有效的策略。随着我们对中性粒细胞在发育过程中的异质性、在组织水平上的适应性和功能多样性有了更深入的了解，这将为合理设计激发中性粒细胞活性的治疗方法提供关键信息，从而实现利用中性粒细胞治疗癌症或各种其他炎症相关疾病。