间充质干细胞治疗急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征的新进展

急性肺损伤（ALI）临床表现为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），是一种急性炎症性肺损伤，可发展为多器官功能障碍，发病率及死亡率极高，ALI患者康复后也面临着长期生活质量低下的风险。

有数据显示，不同原因所致的急性肺损伤，患病率不同。严重感染患病率为25-50%，大量输血患病率为40%，多发创伤患病率为11-25%，严重误吸患病率为9-26%。危险因素作用时间越长，急性肺损伤患病率越高，危险因素作用24h、48h、72h时，急性呼吸窘迫综合征患病率分别是：76%、85%、93%。

急性肺损伤的发病机制

急性肺损伤，是一种临床上急性呼吸衰竭为特征的综合症，其表现特征有严重低血氧、肺渗透性增加、肺水肿、炎症浸润和肺泡微血管膜损伤，其中以炎症损伤为明显特征。

肺组织内部毛细血管网丰富，作为接受全身血液的器官，在炎症情况下，肺部经常性地成为先遭受炎症损伤的靶器官，因此急性肺损伤的修复关键在于修复内皮细胞通透性从而减轻炎症和蛋白浸润。

急性肺损伤是一个高度复杂的疾病过程，源于直接和间接因素引发的肺损伤。一旦机体遭受感染、化学或机械损伤，免疫系统和肺腺-毛细血管屏障之间复杂的相互作用导致ALI的病理生理变化：

急性肺损伤的生理特征

急性肺损伤的发展是由于大量的炎症细胞迁移到肺部，在这些炎症细胞的刺激下导致许多炎症介质的释放，这些炎症介质干扰了肺内皮细胞和肺上皮细胞的完整性，导致肺水肿。肺泡毛细血管屏障的破坏（即肺血管渗漏），导致非心源性肺水肿的发展，其中富含纤维蛋白的蛋白质渗出物充斥肺泡腔，损害气体交换，并导致呼吸衰竭。

急性肺损伤的病理特征

是肺内严重的急性炎症反应和中性粒细胞性肺泡炎。多数有毒物质，如细菌脂多糖（LPS）也可能改变肺内皮细胞的功能，使其从正常的抗炎状态转化为炎症介质大量累积和高渗透性的状态，内皮细胞的渗透性增加后会使组织水肿恶化。

急性肺损伤的其他特征

3~7天后还可观察到急性肺损伤的肺泡内出血、纤维蛋白沉积、细胞碎片、透明膜形成等。

尽管急性肺损伤的机制已经明确，但是在过去几十年中许多新的治疗方法被用于急性肺损伤，没有一种药物能够被证实是有效的，全球每年的死亡率仍高达30%-40%。

近年来随着对干细胞功能特性不断深入的研究，干细胞已成为多种疾病治疗研究的热点领域。目前已有多项干细胞应用于急性心肌梗死、糖尿病、ALS、卵巢早衰、肝衰竭及急性肾功能衰竭等治疗的研究与报道。

作用机制

①MSCs具有分化成肺细胞并直接替代受损细胞和组织的潜力；

② MSCs有着复杂的免疫调节功能，能够“重新编程”免疫反应，减少破坏性的炎症元素，同时保留宿主对病原体的反应；

③MSCs可以通过分化成肺上皮和内皮细胞或通过分泌旁分泌因子来增强这些组织的功能从而恢复肺的功能；

④ MSCs已被证实可以减少肾脏、肝脏、心脏等多器官的损伤和恢复其功能；

⑤MSCs可通过增强吞噬作用、增加细菌清除、分泌抗微生物肽等作用，直接减轻常见的和严重的细菌脓毒症。

基础研究

有研究发现，hAMSCs移植治疗体外循环缺血再灌注相关肺损伤时，能够下调促炎因子肿瘤坏死因子α、白细胞介素8，降低基质金属蛋白酶9水平，上调抗炎因子白细胞介素10水平，抑制肺组织NF-κB 活化而减轻肺损伤。

有研究表明损伤组织和炎性细胞释放的炎症因子(肿瘤坏死因子α、白细胞介素1α、白细胞介素1β、白细胞介素6、γ干扰素)和趋化因子(CCL5、CCL20、CXCL3等)能够促进内外源性MSCs向损伤部位迁移。

还有研究表明，ALI时，MSCs可通过上调Na-K ATP泵的活性增强肺泡液体的转运，从而减轻肺水肿，降低肺损伤程度。

临床研究

在一项对 MSCs 用于严重肢体缺血患者的 I/ Ⅱ期研究中，MSCs改善了患者肺功能，这项结果与MSCs治疗中重度慢性阻塞性肺疾病患者的多中心Ⅱ期试验（NCT00683722）结果一致。

研究进展

对于MSCs治疗ALI的临床研究，目前只有3个早期临床试验完成了更新的结果，证明MSCs静脉注射对中度至重度ARDS患者是安全的。以上这些临床试验都证实了MSCs的安全性，以及它们在减轻肺损伤严重程度同时可增强肺修复的能力。

展望

现在，间充质干细胞在急性肺损伤中的治疗作用已经被广泛证实，随着治疗机制的深入阐明和技术的改进，未来在急性肺损伤领域间充质干细胞移植能够弥补当前急性肺损伤治疗的不足，成为临床治疗的一种有效手段。干细胞为ALI患者提供了一种很有前景的治疗方式，且其与临床转化接近，有证据表明干细胞可以调节机体免疫反应以减少肺损伤，同时可维持宿主的免疫能力，并促进肺修复和再生。