前列腺癌免疫治疗新靶点

尽管几十年来我们已经在前列腺癌（PC）的治疗方面取得了长足的进步，但前列腺癌 (PC) 作为全球第二大常诊断的癌症，也是男性癌症死亡的第五大原因，前列腺癌的诊断与治疗仍然有巨大的进步空间。仅2020年，全球估计就有1414000例新发前列腺癌病例和375304例相关死亡病例。前列腺癌是 112个国家中诊断频率高的癌症，也是 48个国家癌症死亡的主要原因。值得注意的是，随着人口老龄化和经济增长，前列腺癌的负担应该会增加。

目前可用于治 PC 的疗法仍然都是局部性治疗：手术或放射治疗。不幸的是，PC 的转移性进展终究会使大部分患者走向癌症相关死亡。因此，更好地理解 PC 治疗复发、开发晚期 PC 的新方法，都仍是需要大力投入的研究前沿。

在 PC 的治疗历史中，从雄激素剥夺疗法、到针对前列腺癌的靶向治疗，都在一定程度上取得了令人瞩目的成功。获得 FDA 批准的肿瘤治疗性疫苗，就是靶向前列腺酸性磷酸酶的抗原递呈细胞免疫疗法 sipuleucel-T，该疫苗于2010年被批准用于无症状或低症状的转移性去势耐药 PC (mCRPC) 患者。

从那之后，科学家通过抑制针对 CTLA-4 和 PD-1 途径的免疫检查点，证明了诱导针对多种恶性肿瘤 (包括结直肠癌、黑色素瘤和肺癌) 的有效抗肿瘤免疫反应的能力。作为 CTLA-4 和 PD-1 免疫疗法各自的开创者，Jame Allison 和 Tasuku Honjo 共同获得了 2018年的诺贝尔生理学或医学奖。

不幸的是，在一些早期的临床治疗 (单药或联合治疗) 之后，除了一小部分有错配修复缺陷(或其他DNA修复缺陷)的PC外，针对 CTLA-4 或 PD-1/PD-L1 检查点阻断在大多数晚期 PC 患者中并没有产生有意义的临床反应。

有趣的是，越来越多的证据表明，免疫调节型1跨膜糖蛋白 B7 家族（包括 PD-L1 [B7-H1]和 PD-L2 [B7-DC]）的另一个被称为 B7-H3 的成员，可能是适用于 PC 治疗的免疫阻断靶点。

研究发现，B7-H3在PC中的表达比 PD-L1 更高，而在正常组织中的表达却相对较低，因此 B7-H3 可能是一个富有吸引力的治疗靶点。

此外，B7-H3 是已知接受雄激素受体 (AR) 直接调节的免疫检查点。与正常前列腺组织相比，PC 和 CRPC 中 AR 的占用率更高，而不是 IFN 诱导的调节，这表明 PD-L1 和 B7-H3 检查点可能具有不同的免疫生态位。

本研究提供的证据证实了先前的发现，即 B7-H3 在 HSPC 和 CRPC 状态下都呈现高表达状态。使用相同患者匹配的 HSPC 和 CRPC 活检，研究人员证明，膜定位的 B7-H3 (mB7-H3) 在大多数 HSPC (97%)和 CRPC (93%) 患者的活检组织中都有表达。不过，B7-H3 的表达与患者生存结果无关，匹配的 HSPC 和 CRPC 活检中 mB7-H3 的中位表达和 B7-H3 阳性肿瘤的比例，也没有差异。这些发现表明，如果 B7-H3 检测的伴随诊断，类似于 PD-L1 检测，可能不需要新的转移性活检，因为 B7-H3 水平可能保持相对恒定。相反，我们可以依靠档案活检来测量基线的 B7-H3 表达水平，而这一直是 PC 研究的一个重要问题，因为患者可能只有难以活检的骨性疾病。

有趣的是，尽管 B7-H3 在 PC 组织中的总体表达水平很高，但作者在针对大多数活组织的检查中，都发现了一些不表达 B7-H3 的肿瘤细胞，并发现 B7-H3 阳性和阴性的肿瘤细胞大多分布在一到两个细胞直径的范围内。B7-H3 阳性和阴性肿瘤细胞之间的密切空间相关性，说明考虑靶向 B7-H3 的 PC 疗法可能具有重要的潜力。因为这种空间紧密分布允许旁观者杀伤效应，正如正处于研究中的 B7-H3-ADC (DS-7300a)和临床开发中类似的 B7-H3 靶向基于多卡霉素的ADC 的研究中所观察到的现象。

此外，本工作还独立验证了靶向人 B7-H3 的保守细胞外 IgV1 样结构域的 D9M2L 单克隆抗体，可用于 B7-H3 的组织表达分析，正如 Mendes 等人的报道。此外，具有神经内分泌特征的 CRPC 中 B7-H3 的低表达与 B7-H3 与 AR 表达之间的正相关也是一致的，正如报道的类似发现。已经有证据证明，B7-H3 可能具有免疫抑制作用，尽管数据还有一定的不确定性。在本研究中，作者观察到在 PC 细胞中 mB7-H3 高表达的肿瘤中，肿瘤内浸润的 CD3+ 淋巴细胞密度较低，这一证据支持前述观点。此外，B7-H3 在含有有害 DNA 损伤反应基因改变的肿瘤中高表达，这一发现十分有趣，但结论的可靠性受限于样本量较小和因果信息的缺乏。

当然，这项研究还有一些额外的局限性。比如，整个研究的样本量很小，在接受本文的所有研究结论时，读者都应该牢记这一点。B7-H3 与神经内分泌 PC 之间的负相关分析，仅仅是基于原始队列中 98个样本中的 4个，并且对另外 18个评估患者的选择标准也不明确。关于 B7-H3 和 SPOP 突变之间的负相关分析，也让人有类似的担忧。正如作者所承认的，使用免疫缺陷的 CRPC 患者来源的异种移植小鼠模型，限制了他们理解靶向/非肿瘤毒性的能力，因为假设 B7-H3 具有免疫调节作用，并且每个模型代表具有不同疾病状态的独特患者，可能限制了结果的普遍性。

尽管如此，Guo Christina 等人报道了关于 PC 中 B7-H3 的有趣发现。一直以来，开发精靶向药物将都是非常复杂的，需要科学家耗费大量精力针对特定的疾病过程确定合适的靶点。而本研究和之前的一些研究表明，B7-H3 可能成为一个颇有前景的治疗靶点。不过，在靶向 B7-H3 的药物被 FDA 宣判之前，研究者还有大量的工作要做。事实上，目前已有多项针对 PC 的 B7-H3靶向ADC 和 B7-H3 免疫调节方法的试验正在进行中，这些试验有望在不久的将来帮助我们获得更为明确的见解 (NCT04145622、NCT05280460、NCT03729596、NCT02923180、NCT05293496 和 NCT05551117)。