癌症纳米药物对年轻人效果更差！华人团队揭示年龄对纳米递送系统的影响

癌症是一种衰老相关疾病。衰老过程中累积的基因突变和基因组不稳定性增加是诱发癌症的主要因素。此外，老年癌症患者生理和免疫环境的变化可以极大地改变癌症生物学，并可能影响治疗反应。有研究表明，癌症的治疗效果存在年龄差异，这意味着可能需要针对年龄调整治疗策略。纳米医学（Nanomedicine）是指纳米级材料的医学应用，是一种用于运输和递送治疗药物的新兴平台。纳米颗粒独特的物理和化学特性使其特别适用于递送治疗剂，具有特定表面修饰的纳米颗粒可以极大地改变其所包裹的药物的药效学，例如降低药物毒性、提高靶向特异性等。迄今为止，FDA已经批准了50多种基于纳米技术的疗法，其中19种被美国国家癌症研究所列为癌症治疗药物。例如，白蛋白结合型紫杉醇纳米颗粒自2005年获得FDA批准上市以来，一直被用于治疗某些难治性或复发性癌症。 

尽管纳米医学具有多种技术优势，但纳米颗粒在递送上的局限性阻碍了其临床转化。因此，我们需要深入了解纳米颗粒从我们的循环系统中被清除的机制，以克服其在递送上的局限性，从而设计更有效的纳米药物。 

该研究表明，基于纳米技术的癌症疗法可能对年轻患者效果较差，这种年龄相关的差异是由于肝脏过滤血液的效率不同，年轻的肝脏在这个过程中效率更高，这有助于限制血液中的毒素，但也过滤了有益的纳米药物等治疗方法。这一发现突显了进一步研究衰老对于身体对治疗反应能力的影响的必要性。

这项研究结果简单来说，就是我们的肝脏是用来保护自己的，而对年轻人来说，肝脏还可能以一种限制纳米药物有效性的方式保护自己。现在人们对纳米递送系统和设计非常感兴趣，但没人真正考虑过年龄如何在这些系统的有效性中发挥作用。在临床前模型中，年轻的肝脏实际上工作得非常好，它们过滤掉了大量的纳米药物。这意味着，在某些情况下，这些纳米药物对年轻患者的效果可能不如对老年患者。 

巨噬细胞是单核吞噬和网状内皮系统的主要组成部分，主要负责清除纳米颗粒。研究人员正在积极研究巨噬细胞和纳米颗粒之间的相互作用，从而开发新型纳米颗粒递送系统，以避免被清除、实现更好的递送。 

一些研究描述了使用筛选方法和单细胞RNA测序在基因组和细胞水平上寻找纳米颗粒递送的调控因子。例如，2022年7月，麻省理工学院（MIT）的研究人员在Science期刊发表论文【2】。通过分析35种不同类型的纳米颗粒与近500种癌细胞之间的相互作用，揭示影响这些癌细胞吸收不同类型纳米颗粒的数千种生物学特征，进而发现了SLC46A3蛋白是细胞对基于脂质的纳米颗粒的吸收的负调节剂和潜在生物标志物。 

然而，衰老究竟是如何影响纳米-生物相互作用一直被很大程度上忽视，纳米药物的治疗结果是否存在年龄差异仍在很大程度上是未知的。 

在这项新研究中，研究团队发现，癌症纳米药物的抗肿瘤疗效表现出与年龄相关的差异。癌症纳米药物对老年小鼠的肿瘤递送和治疗结局优于年轻小鼠，其原因可能是年龄相关的肝脏吞噬细胞摄取和清除纳米颗粒的能力下降。 

转录组学和蛋白组学分析显示，在小鼠、非人灵长类动物和人类中，表达清道夫受体MARCO的肝巨噬细胞数量与年龄相关。阻断MARCO可降低对纳米颗粒的吞噬作用，并提高癌症纳米药物在年轻小鼠中的抗肿瘤效果，而对老年小鼠则没有明显提升。

这些结果揭示了纳米药物在细胞吞噬摄取和清除方面的年龄相关性差异，这影响了纳米药物的抗肿瘤反应，从而为适合年龄的癌症纳米药物方法提供了强有力的理论基础。 

研究团队表示，虽然这项研究的重点是癌症，但这提出了一个存在于任何纳米药物递送系统的潜在障碍，这项研究也为更深入地研究纳米药物的清除过程以及如何克服这种清除作用打开了大门。