K-RAS突变诱发肺腺癌的新机制

肿瘤的发生仍然是现代癌症生物学中重要的问题之一。表观遗传的变化，包括DNA甲基化、染色质修饰、核小体定位和非编码RNA的改变，均可能导致基因功能改变和细胞转化为肿瘤。在肺癌，结肠癌和胰腺癌等多种癌症中都存在致癌Kras突变，阐明基因的功能改变如何导致肿瘤发生，并寻找可抑制肿瘤发生的药物靶点，尝试开发针对KrasG12D的治疗新策略具有重要的临床意义。。该研究揭示了PRC1家族重要成员CBX4的缺失会影响基因组稳定性，并在KrasG12D突变背景下通过调节P15，P16等凋亡相关基因的表达，使大部分细胞在初始阶段凋亡，而存活细胞的多种肿瘤相关基因和Hippo等信号通路改变，诱导肿瘤产生的现象。该研究提供了低CBX4水平肺癌发生的可能机制，并为精靶向具有KrasG12D突变的癌症治疗提供了新线索。

在该研究中，通过LSL-KrasG12D激活诱导肺腺癌小鼠模型，发现CBX4缺失的LSL-KrasG12D突变小鼠中肺腺癌发多，发展快，且预后更差。然而在体外细胞实验中发现，在使用Adeno-Cre病毒处理几天内，超50%的Primary Cbx4-/-,KrasG12D细胞凋亡。而后续的实验也证明的确存在一小部分细胞在长期培养中存活，即Selected Cbx4-/-,KrasG12D 细胞，有着更强的增殖和转化能力。流式分选和核型分析结果显示Selected Cbx4-/-, KrasG12D 细胞存在更多的非整倍体染色体的细胞。进一步的RNA-seq结果和机制研究还发现CBX4缺失会导致基因组不稳定性升高，在初始阶段引起P15、P16的上调并诱发凋亡相关基因高表达，而导致大部分细胞走向死亡。只有少数细胞因Hippo信号通路在内的多种信号通路发生改变，从而获得更强的增殖和转化能力，这些细胞能够在基因组不稳定的环境中存活，并诱导肿瘤发生。团队此前的研究揭示了CBX4高表达的肺腺癌的机制，而本研究补充了在低CBX4水平的肺腺癌发生与发展过程中CBX4的重要作用，为未来KrasG12D背景下的肿瘤相关精靶向治疗的研究提供了新的线索。