视神经脊髓炎相关认知功能障碍的新机制

要由大脑中的激活星形胶质细胞分泌，被认为是炎症性中枢神经系统（CNS）疾病的可靠生物标志物，例如神经退行性疾病和自免疫性疾病，如神经脊髓炎（NMO）。NMO是一种由自身抗体靶向星形胶质蛋白水通道蛋白4（AQP4）引起的星形胶质细胞疾病，导致视力丧失、运动缺陷和认知下降。

该研究检测了CHI3L1在神经炎症中的生物学功能，发现CHI3L1表达与NMO患者队列中的认知损害相关。激活的星形胶质细胞对AQP4自身抗体的反应导致CHI3L1的分泌，从而抑制了神经干细胞的增殖和神经元分化。

小鼠模型显示海马神经发生减少和学习行为受损，这些缺陷可以通过减少星形胶质细胞中的CHI3L1得以挽救。分子机制涉及CHI3L1与CRTH2受体的互动，并抑制了神经发生的β-连环蛋白信号传导。阻断这一CHI3L1/CRTH2/β-连环蛋白级联反应可以恢复神经发生并改善认知缺陷，表明在神经炎症性疾病治疗方面具有潜力。

Chitinase-3-like protein 1（CHI3L1，人类中也被称为YKL-40，小鼠中称为BMP-39）是一种分泌性糖蛋白，属于多样化的糖苷酶家族18。在循环和外周组织中，作者的合作团队和其他研究小组已经记录了CHI3L1作为一种信号分子的功能，通过与一组明确定义的表面受体和下游信号级联反应，介导了广泛的免疫和炎症反应。在大脑中，尽管文献有限但逐渐增多的研究表明，CHI3L1主要由激活的星形胶质细胞分泌，并指示了一种神经炎症的神经毒性炎症状态。CHI3L1是一种高度重要的生物标志物，用于标志一系列神经系统疾病，其特点是神经炎症，包括神经退行性疾病如阿尔茨海默病、恶性胶质瘤如胶质母细胞瘤以及自免疫性疾病如多发性硬化症和神经脊髓炎（NMO）谱系障碍。迄今为止，对于这种星形胶质细胞因子CHI3L1在神经炎症和中枢神经系统疾病表现中的生物学作用了解甚少。

作为一种经过充分研究的星形胶质细胞疾病，NMO是一种罕见但导致中枢神经系统自身免疫性疾病的致残性疾病，其主要特征是自身抗体靶向星形胶质细胞表面蛋白水通道蛋白4（AQP4），这是主要的诊断标准。由于AQP4免疫球蛋白G（IgG）引起的星形胶质细胞活化，脱髓鞘和神经元损伤表现为脊髓和视神经功能的不断丧失，以及明显的认知功能障碍，极大地加重了疾病负担。值得注意的是，作者和其他研究人员在NMO的临床研究中报告了海马的解剖和功能异常，从而证实了星形胶质细胞活化导致海马功能异常的结构基础。鉴于CHI3L1水平与NMO临床严重程度之间的强烈相关性，因此作者极感兴趣研究CHI3L1在神经炎症中海马功能障碍和认知功能损害的发展中的参与。

在海马中，已经独立验证的一种明确定义的细胞类型受到神经炎症反应的影响——神经干细胞（NSCs）。许多研究已经坚实地描述了神经炎症对成年小鼠大脑海马亚颗粒带（SGZ）中NSCs的增殖和神经元分化（即神经发生）的有害影响。已经显示，由活化胶质细胞在微环境中分泌的炎症细胞因子和其他因素可以解释这些抑制作用。在作者之前关于NSC分化和炎症信号机制的研究的推动下，作者决定将重点放在NSCs上，并旨在阐明CHI3L1的细胞信号机制，作为在大脑中基本CHI3L1功能的概念验证。

该研究首先确认了通过良好定义的促炎刺激物（包括细胞因子白介素-1β（IL-1β）和AQP4自身抗体）激活的培养星形胶质细胞中CHI3L1的诱导以及神经炎症特征。激活的星形胶质细胞分泌的CHI3L1在体外抑制了NSC的增殖和神经元分化。在体内，作者分析了过度表达CHI3L1的年轻成年小鼠的海马组织，或者接受抗-AQP4 IgG的被动转移，这些IgG激活星形胶质细胞引发CHI3L1分泌并诱导神经炎症。作者注意到成年海马神经发生明显减少，并伴有学习行为缺陷。

值得注意的是，这种体内缺陷可以通过在星形胶质细胞中减少CHI3L1来挽救。作者试图定义CHI3L1是如何通过识别NSCs中的受体和下游途径来统治神经发生的有害效应的信号机制。在机械上，CHI3L1与CRTH2受体相互作用，并抑制了神经发生所必需的β-连环蛋白信号传导。作者证明了CHI3L1/CRTH2/β-连环蛋白级联反应可以成为靶点，用于恢复神经发生并改善由神经炎症导致的认知缺陷。作者的发现为CHI3L1在大脑中的生物学作用提供了开创性的证据，超越了其长期以来被认为仅仅是一个生物标志物的角色。该研究对于开发迫切需要的治疗方法，以预防神经炎症毒性超出NMO和相关自身免疫性脑疾病，具有非常大的优势。