研究发现慢性炎症是驱动白血病TP53基因突变的重要因素

过去二十年重要的医学发现之一是，免疫系统和炎症过程不仅与少数特定疾病有关，而且与多种精神和身体健康问题有关，这些问题在当今全世界的发病率和死亡率中占主导地位。事实上，慢性炎症性疾病已被认为是当今世界重要的死亡原因，超过 50% 的死亡可归因于炎症相关疾病，如缺血性心脏病、中风、癌症、糖尿病、慢性肾病疾病、非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 以及自身免疫性和神经退行性疾病。越来越多的证据表明，慢性炎症的风险可以追溯到早期发育，目前已知其影响会持续整个生命周期，影响成年期的健康和死亡风险。[1]

近日牛津大学的科学家在《自然遗传学》杂志上发表的一篇新论文[2]中证实，慢性炎症是白血病的重要驱动因素，他们发现了炎症与癌症发生之间关系的直接证据，这与众所周知的TP53基因有关。TP53基因又称为P53，是一种抑癌基因，该基因编码一种分子量为53kDa的蛋白质。在所有恶性肿瘤中，50%以上会出现该基因的突变，由这种基因编码的蛋白质是一种转录因子，控制着细胞周期的启动，从细胞分裂初始这个蛋白就起着决定性作用了。如果这个细胞受损，又不能得到修复，则P53蛋白将参与启动过程，使这个细胞在细胞凋亡中死去。有TP53缺陷的细胞没有这种控制，甚至在不利条件下继续分裂。TP53基因可以在多个肿瘤类型里发生，不同肿瘤类型中TP53基因的突变频率不同，高的是子宫癌肉瘤，肺腺癌居然也达到了60%多。TP53基因在约90%的小细胞肺癌（SCLC）和约50%的非小细胞肺癌（NSCLC）中发生改变。

为了评估炎症在TP53驱动的白血病进展中的作用，如下图所示研究人员进行了小鼠移植实验，使用poly（I:C ）或脂多糖LPS腹腔注射模拟慢性炎症。实验结果表明Trp53突变的外周血 (PB) 骨髓细胞、HSC造血干细胞和 LSK在聚 (I:C) 处理后选择性富集（如图1b、c）。至关重要的是， Trp53突变型 HSC 和 LSK的适应性优势是通过Trp53 R172H/+ HSPC数量的增加和 WT 竞争者数量的减少来发挥的（图 1d,e）。用LPS治疗嵌合小鼠（图1a），它诱导通过释放IL1β和IL6介导的炎症反应等，导致Trp53突变的PB骨髓细胞和LSK数量类似的增加。

当炎症发生时，与健康的HSC相比，具有TP53突变的HSC很少产生白细胞，并且表现出更强的抗凋亡能力。不仅如此，TP53突变的HSC还携带额外的基因，这些基因可以促进细胞生长可能进化为癌症细胞。

综上所述，野生型HSC在慢性炎症下受到抑制，这是一种选择条件，使TP53突变的HSC具有适应性优势。炎症可以调节HSC的功能，也会影响不同HSC群体的命运。正常的HSC由于其持续分化而被耗尽，而TP53突变没有正常发挥作用，使其数量增加。这项研究结果将有助于制定 TP53 突变白血病的风险分层、早期检测和治疗策略。