在小鼠模型中揭示深部脑刺激内囊的机制

脑深部电刺激（DBS）在神经和精神疾病的疗效探索中展现出广泛的应用前景。在精神医学领域，内囊（IC）前肢是常见的刺激靶点，它作为主要的纤维束，承载着连接皮质与纹状体和其他皮质下结构的轴突。比如那些患有强迫性障碍（OCD）的患者，传统疗法无法有效改善他们脑海中挥之不去的想法（强迫）和重复的行为（强迫），而DBS为他们带来了曙光。 然而，尽管DBS的临床应用已经扩展到了几十年，但是对于其治疗成功的神经生物学机制仍然没有足够清晰的认识。

这种认识的匮乏表现在DBS参数优化在强迫症和其他精神疾病患者身上的治疗效果有限，以及长期的试错过程。在历史上，一种具有影响力的理论假设是，DBS抑制了电极周围的神经组织（“抑制假说”），从而产生一种可逆性病变，其临床疗效类似于神经运动障碍中的丘脑底核不可逆病变，类似于精神病学中的包膜切开术。

这一观点的一种修正版本受到了关注：DBS被认为是一种（可逆的）“信息损伤”，可能是通过干扰神经元对突触输入做出正确反应的能力。 因此，与抑制假说所假设的完全抑制神经元活动不同，DBS被认为在“信息水平”上制造了一种干扰，这可能会促进电极附近的兴奋和抑制。DBS可引起局部神经元兴奋和抑制的研究结果也支持这一观点。 在脑系统层面，一些研究指出强迫症患者的皮质-纹状体环路活动异常，而目前认为DBS可通过招募皮质区域来纠正这一异常。举例来说，据报道，DBS可以减少由强迫症症状激发引起的前额叶皮层（PFC）的低频振荡。

一项研究表明，DBS通过调节内侧和外侧前额叶的振荡来改善强迫症患者的认知控制。PFC的另一个亚区眶额叶皮质（OFC）在对DBS的反应中表现出谷氨酸代谢的减少。此外，功能障碍通常被认为是PFC区域与下游纹状体区域功能连接增强的特征。这种皮质-纹状体环路内的过度连接可以预测症状的严重程度，DBS可以降低过度连接和症状。此外，dbs诱导的皮质-纹状体环路的功能连接降低与强迫症症状缓解程度相关。 值得注意的是，DBS从前额叶皮层的内侧和外侧到纹状体的投射以细微的差异改善了强迫症的症状，这表明了投射的特异性，通过靶向来自对强迫症症状激发产生反应的皮质区域的皮质-纹状体投射可以提高治疗效果。 综上所述，这些研究表明了皮质-纹状体环路在强迫症病理生理学中的作用，以及DBS对强迫症的治疗效果。然而，这种皮质-纹状体环路的哪些子域是重要的仍在研究中。为了阐明DBS在皮质和纹状体区域发挥作用的机制，我们使用了SAPAP3突变小鼠(SAPAP3 - / -)，一个成熟的强迫症模型。这些小鼠表现出强迫性梳理、焦虑样行为和认知缺陷，并对强迫症药物治疗和DBS有良好反应。为了避免dbs引起的电伪影，我们使用钙成像来监测体内单细胞的活动。我们将DBS应用于人类腹侧前IC的啮齿类动物同源物，即携带相似皮质投射纤维的小鼠腹侧IC。在各项实验中，我们系统性地改变了SAPAP3 - / -及其野生型同窝动物(WT)的临床相关DBS参数(电流、脉宽和频率)。我们报告了DBS剂量依赖性地减少了过度梳理，同时伴有全脑神经元动力学和对内侧OFC的特异性反应。