Cell：人类遗传性CCR2基因缺失是进行性多囊肺病的基础

肺泡蛋白沉积症 （PAP） 是一种表面活性物质积累和气体交换受损的综合征，可发生于各种遗传性和获得性疾病中。遗传性PAP是由编码表面活性物质生成所需蛋白质的基因突变引起的（例如SFTPB、SFTPC、ABCA3和NKX2-1基因），根据所涉及的基因和突变，它在出生时表现为呼吸衰竭（由于表面活性物质缺乏）或在生命后期表现为肺纤维化，伴有不同程度的表面活性物质积累（由于表面活性物质功能障碍）。遗传性PAP也可由其他基因突变引起，例如CSF2RA或CSF2RB、STAT5B，以及GATA2、ADA1、ADA2、IRF8和SLC7A7。 获得性PAP是 由粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）中和自身抗体介导的常见病因，占所有PAP患者的90%。肺泡巨噬细胞需要GM-CSF信号来清除表面活性物质衍生的胆固醇，如果没有它们，胆固醇会在细胞内积累并被隔离到胞质内液滴中，导致巨噬细胞无法清除表面活性物质或执行免疫防御和其他功能。在没有自身免疫性PAP的人中，GM-CSF自身抗体水平较低（<3μg/mL血清），但高水平（>5μg/mL血清）会导致PAP。自身免疫性PAP患者还可能由于吸入病原体而发展为严重的感染性疾病，还可能由于吸入有毒物质（如二氧化硅、水泥或其他粉尘）或继发于破坏肺泡巨噬细胞功能的基础疾病（例如骨髓增生异常症）。  该研究描述了一种 常染色体隐性遗传的、单核细胞趋化因子受体CCR2完全缺失引起的人类肺部疾病。

儿童弥漫性肺疾病 具有异质性，通常病因和发病机制不明确，目前还没有疾病特异性的诊断或治疗方法，根据临床、影像学和病理学表现进行分类，即发育、肺生长和肺泡化、表面活性物质稳态（即PAP）和免疫功能障碍。具有免疫功能障碍的疾病构成了一个特殊的群体，即先天性免疫缺陷（IEI），并与发病率和死亡率相关。 在这项研究中，研究团队描述了一种由单核细胞趋化因子受体CCR2的常染色体隐性完全缺陷引起的进行性多囊肺病。 来自5个独立家族的9名儿童患有肺泡蛋白沉积症（PAP）、进行性多囊肺病和反复感染，包括卡介苗病。在这9名患者中，CCR2基因突变在6名患者中为纯合突变，在3名患者中为杂合突变，均表现出CCR2蛋白的表达缺失和功能缺失，这导致消除了CCR2-CCL2刺激的单核细胞内Ca 2+ 信号和迁移。 所 有患者血液中CCL-2水平高，这为筛查儿童不明原因的肺部疾病或分枝杆菌感染疾病提供了诊断检测。 血液髓系和淋巴系亚群以及干扰素（IFN）-γ和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）介导的免疫功能未受影响。 CCR2缺陷的单核细胞和肺泡巨噬细胞样细胞具有正常的基因表达谱和功能。 相比之下，肺泡巨噬细胞数量仅为一半。 人类完全CCR2缺陷是PAP、多囊肺病和复发性感染的遗传病因，由受损的CCL2依赖性单核细胞向肺和感染组织迁移引起。