单克隆抗体在炎症性肠病领域的临床应用

随着研究不断深入，肿瘤坏死因子α、白介素、整合素受体、Janus激酶（JAK）/STAT通路和肠道菌群等靶点在IBD的病理生理学过程中发挥的作用被逐渐揭示，越来越多的单克隆抗体在该领域的研究也越加广泛和深入。

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种非特异性的慢性复发性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn's disease，CD）。IBD的病因和发病机制尚不明确，倾向于环境、饮食、微生物作用于遗传易感的宿主触发异常免疫反应从而导致肠道慢性炎症。目前认为，IBD发病机制中的重要环节包括：微生物失调及肠道通透性增加，使激活的吞噬细胞分泌更高水平的促炎细胞因子；肠道淋巴组织中的CD4+ T细胞分化为能进入循环并聚集于肠道组织促进炎性反应的Th1和Th17细胞。

IBD目前尚未发现手段，当前临床的主要目的是减轻炎症活动、维持缓解、降低复发率及手术率。随着免疫学的发展，研究发现肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素12/23（interleukin-12/23，IL-12/23）、白细胞黏附因子等表达升高常见于IBD疾病活动期，阻断以上细胞因子可有效阻止下游炎性反应以及白细胞趋化运动导致的肠黏膜损伤。相对于5-氨基水杨酸类、激素等传统药物，单克隆抗体生物制剂因其更为高效和良好的安全性而成为IBD的新型药物选择。

抗TNF-α单克隆抗体
靶向TNF-α在临床上广泛应用已将近25年，目前用于IBD的抗TNF-α的抗体包括英夫利昔单抗（infliximab，IFX）、阿达木单抗（adalimumab，ADA）以及戈利木单抗（golimumab）和赛妥珠单抗（certolizumab pegol，CZP）。
抗TNF-α单克隆抗体提高了IBD的临床缓解率，降低了疾病活动度和手术率，改善了患者的生活质量。作为第一种获批上市的抗TNF-α单克隆抗体，英夫利昔单抗（IFX）可用于CD和UC，起效较快，诱导和维持缓解效果好，此外，英夫利昔单抗（IFX）对瘘管型CD以及IBD合并的肠外表现疗效确切。阿达木单抗（ADA）为皮下注射的全人源化IgG单克隆抗体，免疫原性相对较低，使用方便、疗效稳定，但起效较英夫利昔单抗（IFX）慢，目前在我国仅批准用于CD。由于此类药物的药代动力学特点和抗药物抗体的产生，近1/3的患者对抗TNF-α单克隆抗体原发性失应答，另外1/3的患者在维持治疗期间出现继发性失应答。虽然抗TNF-α单克隆抗体具有可接受的安全性，但这类药物已被证明会增加感染和恶性肿瘤的发生概率。因此，抗TNF-α抗体在IBD的临床应用仍有其不足之处。

抗IL-12/23单克隆抗体
IL-12（由p40和P35亚基组成）和IL-23（由p40和P19亚基组成）属于促炎因子，两者在IBD发生、发展过程中具有多重作用。然而，近年越来越多的证据表明，与IL-12相比，IL-23才是导致肠道炎症的主要因素，这使IL-23的P19亚基成为另一个有吸引力的治疗靶点。
乌司奴单抗（ustekinumab，UST）是一种全人源IgG型单抗，通过阻断IL-12和IL-23共有的p40亚基来阻止其介导的Th1和Th2免疫反应以及下游炎症因子激活。作为新近被广泛应用的生物制剂，UST具有较快的起效速度、确切的疗效、较低的免疫原性及良好的长期安全性等优势。
瑞莎珠单抗（risankizumab）、布雷库单抗（brazikumab）及米吉珠单抗（mirikizumab）三类新型生物制剂均为特异性靶向IL-23亚基P19的单克隆抗体，在抑制肠道炎症的同时不会干扰IL-12参与介导的包括宿主免疫和恶性肿瘤监视在内的免疫反应，因此理论上具有更好的疗效及安全性。临床研究已初步证实了这一点：一项Ⅱ期临床研究发现在中重度CD患者中，瑞莎珠单抗（risankizumab）相比安慰剂在第12周具有较高的临床缓解率（31%与15%，P=0.048 9）以及较低的总体不良事件发生率（77%与82%）；一项Ⅱa期临床研究表明，在使用抗TNF-α失败的CD患者中，使用布雷库单抗（brazikumab）的患者在第8周临床缓解率高于安慰剂组（49.2%与26.7%，P=0.010），而不良事件发生率差异不大（67.8%与68.3%）。针对米吉珠单抗（mirikizumab）的Ⅱ期临床研究也显示了其在UC和CD患者中具有较好的疗效和安全性。

白细胞迁移到肠道组织中是IBD肠道炎症发生和持续的关键，这个过程依赖于内皮细胞表面的黏附分子与白细胞表面的整合素（由α和β亚单位构成）的特异性结合。α4β1整合素与血管内皮细胞的血管细胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecules，VCAM-1）结合；α4β7整合素与肠内皮细胞的黏膜地址素细胞黏附分子（mucus membrane address element cell adhesion molecule 1，MAdCAM-1）结合；αEβ7整合素与黏膜上皮细胞的E-钙黏蛋白结合。
那他珠单抗通过靶向整合素α4亚基从而阻断α4β1和α4β7整合素与VCAM-1和MAdCAM-1的结合。尽管那他珠单抗在CD中具有较高的临床反应率，但有引起进行性多灶性白质脑病（PML）的风险，因此那他珠单抗在十余年前逐渐退出市场。

维得利珠单抗（vedolizumab，VDZ）是人源性抗α4β7整合素的IgG1型单克隆抗体，该制剂不干扰α4β1与VCAM-1之间的相互作用，因此不影响免疫细胞进入中枢神经系统执行免疫监视功能的过程，从而避免PML的发生。相较于其他生物制剂，VDZ具有肠道高选择性，对促进肠道黏膜修复效果较好，无明显全身性免疫抑制作用，感染及肿瘤风险较低，且成本较低，但起效较慢。

另外两种新型抗白细胞黏附类药物etrolizumab（靶向β7亚单位）和ontamalimab（SHP647、PF-00547659，抗MAdCAM-1单抗）目前也已进入临床研究阶段。现有的临床研究提示这两种药物均对UC有效，安全性和耐受性良好，具有良好的应用前景。

各种单克隆抗体药物通过靶向IBD发病机制中的不同环节而发挥治疗作用，具有良好的疗效和安全性，而在任何一款单克隆抗体药物上市之前都会历经无数次的临床前和临床研究。

英夫利昔单抗（infliximab，IFX）、阿达木单抗（adalimumab，ADA）、乌司奴单抗（ustekinumab，UST）和维得利珠单抗（vedolizumab，VDZ）也作为已被广泛应用于临床的生物制剂，明显地提高了患者的临床缓解率和生活质量，是目前应用于IBD的主要单克隆抗体药物。随着分子生物学、现代免疫学、再生医学及其他高新技术的发展，IBD的发病机制将被逐渐阐明，基于发病机制的新型药物选择作为IBD进展的突破口，将会成为IBD患者的福音。