“神药”二甲双胍“抗癌”新机制！BMJ子刊：激活免疫细胞，促进抗肿瘤免疫

导读：将细胞毒性化疗或新型抗癌药物与T细胞调节剂相结合，在治疗晚期癌症方面具有巨大的前景。然而，反应因肿瘤免疫微环境 （TIME） 而异。因此，需要 TIME 的药理学可处理模型来剖析其对个体水平单药和联合治疗反应的影响。

研究显示，二甲双胍可以激活人体的免疫细胞，二甲双胍通过抑制线粒体复合物I来促进树突状细胞成熟，促进CD4+ T细胞增殖，增加其共刺激CD4+ T细胞的能力，从而促进抗肿瘤免疫。

研究背景

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靶向肿瘤细胞和同时利用TIME的重要性在越来越多的将靶向治疗或化学疗法与免疫调节化合物相结合的临床试验中受到关注。然而，影响治疗反应的肿瘤微环境中的微环境相互作用和异质性可能难以在实验室中建模。在体内，动物模型可能需要替代的物种特异性试剂，这些试剂具有与原始治疗药物不同的药理学特性。在体外，类器官模型在一定程度上捕获了疾病异质性和肿瘤内在特征，但缺乏大多数免疫细胞成分。例如，一些类器官模型正在适应使用自体原发性肿瘤特异性CD8 + T细胞来筛选肿瘤细胞杀伤，以响应药物诱导的T细胞毒性增加。尽管在通量方面有益，但这仅限于CD8 + T细胞介导的细胞毒性。此外，使用肿瘤本身至关重要，因为抗肿瘤T细胞反应可能是肿瘤部位特异性的，即使在同一患者中也是如此。因此，虽然外周血可以作为监测临床结果的有力预测因子，但肿瘤驻留免疫细胞可以通过捕获复杂的肿瘤-TIME动力学来为药物开发提供更多信息，该动力学可以由基线免疫组成塑造。事实上，这与完整的TIME库和临床结果的相关性，促使人们更多地关注具有更多样化的自体肿瘤免疫细胞库的模型。

研究结果

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在这项研究中，研究人员首先创建了乳腺癌的患者来源的外植体培养模型（PDEC模型），离体培养后，对来自5名不同患者的外植体进行的分析表明，PDEC模型保留了原发性乳腺肿瘤的免疫环境和基线免疫活性。

由于PDEC模型保留了肿瘤免疫微环境，研究人员分析了肿瘤细胞和肿瘤免疫微环境对Venetoclax和二甲双胍组合的特异性反应，大多数T细胞相关细胞因子一致下调，表明淋巴细胞耗尽，表明二甲双胍在Venetoclax治疗后不能保护T细胞免于凋亡。进一步研究发现，在体外和体内使用Venetoclax和二甲双胍联合治疗后，二甲双胍促进树突状细胞成熟，而不改变其总数量。此外，研究人员还发现，二甲双胍通过抑制线粒体复合物I来促进树突状细胞成熟，促进CD4+ T细胞增殖，增加其共刺激CD4+T细胞的能力，从而促进抗肿瘤免疫。

除此之外，使用二甲双胍、经典CI抑制剂均会导致树突状细胞激活增加，这表明二甲双胍激活树突状细胞的机制主要是通过CI抑制。研究还发现，二甲双胍有助于树突状细胞的新陈代谢，使它们变得活跃，并增强针对癌细胞的免疫反应，识别这种作用有助于开发基于二甲双胍和激活免疫系统的综合抗癌疗法。

研究结论

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总之，这项工作展示了患者来源的外植体培养（PDEC）模型在机制研究药物对肿瘤免疫微环境的影响方面的功效。PDEC模型保留了原发性乳腺肿瘤的免疫组成，这些驻留免疫细胞可以被激活以评估化合物的抗肿瘤反应。重要的是，我们可以同时量化肿瘤细胞和免疫细胞亚型的细胞死亡，可能预测药物诱导的淋巴细胞减少症。通过揭示二甲双胍通过抑制复合物 I 促进 DC 成熟的作用，该研究提出了一种增强免疫治疗的潜在策略。这一见解可能会影响利用二甲双胍的免疫调节作用来改善治疗结果的联合疗法的开发。