何去何从面对日益严重细菌耐药性

　自从1929年弗莱明发现青霉素，1941年Florey Chain Heatley等用青霉素粗制品治疗感染性疾病，从此人类便开始了与细菌感染性疾病斗争的新时代，而恰恰在20世纪40年代许多因为细菌感染导致的严重疾病得到了有效的治疗。

　　随着青霉素的广泛使用，慢慢地，金黄色葡萄球菌的耐药性迅速增加，为了解决这一问题，在1961年，半合成甲氧西林诞生了，这种新型抗生素的问世，一时间让金黄色葡萄球菌感染的疾病得到了有效的治疗，可是不久之后，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）出现了，让这种菌感染引起的疾病又再次爆发起来，后来万古霉素的出现再次将金黄色葡萄球菌扼杀在深渊之中。


　　但是20世纪90年代，又相继有报道发现耐万古霉素的金黄色葡萄球菌的菌株，可见人类一直在同不同种类的耐药细菌战斗着，人类开发新型抗生素，抑制或者杀灭致病细菌，可是细菌在短的时间内予以反应，随即便会有耐药菌株的出现，于是人类继续开发，细菌继续对抗着，如此下去，一直循环着……

　　如今，细菌耐药性在全世界范围内都非常严重，面对这样的问题，我们该何去何从？哪里才是我们的出路？

　　我们都知道，抗生素是战胜细菌感染疾病的良药。自从青霉素开创了抗生素药物的市场后，大量针对不同致病细菌的抗生素类药物问世。然而，我们在这场持久战中似乎越来越不利，35年来，只有一类新型抗菌药物问世，那就是辉瑞公司的Zyyox，现在的医学界比任何时候更需要新型抗生素来抵御无法无天的耐药细菌，由于非常多的细菌对目前市场上有抗生素都有了耐药性，在美国每年有成千上万的人死于肺结核和葡萄球菌感染，当病人感染了导致肺炎、脑膜炎和中耳炎的链球菌后，大约1／3对青霉素产生了耐药性，而一种新抗生素的出现，往往能使人类免于一场世界性的灾难。

　　如今，抗生素耐药性被广泛认为是一个重要的健康危机，因此我们更需要制药行业格外关注并采取相应的行动开发出新型的抗生素；然而，近几十年来，抗生素一直被众多制药公司所忽视，大多数制药公司更关注利润更大的慢性疾病药物市场。不过近日，有些制药公司对抗生素开发恢复了兴趣，也增加了投入，有望为开发新的抗生素奠定基础。现代社会的人们已经意识到了细菌耐药这一问题的严重性和危害,世界卫生组织也发出警告,如果人类不迅速采取一些措施,耐药性危机即将到来。世界卫生组织总干事陈冯富珍做出了这样的预测,人类即将进入“后抗生素时代,到时候甚至对许多普通的感染性疾病都将无药可用,细菌将再一次不能被杀灭。”

细菌耐药性机制

　　细菌产生的较强的耐药性，主要是通过以下四种途径来产生耐药性:

　　①改变抗菌药物作用的靶位，从而逃避抗菌药物的抗菌作用,如青霉素结合蛋白（PBP)和DNA促旋酶等结构发生改变；通过改变靶位青霉素结合蛋白和DNA拓扑异构酶II的结构，对β-内酰胺类和喹诺酮类抗生素产生耐药性。

　　②产生抗生素灭活酶或抗生素修饰酶,如产生β-内酰胺酶、氨基糖苷钝化酶等；在细菌中产生β-内酰胺酶是其耐药的重要机制之一，通过对β-内酰胺类抗生素的水解作用,使其能在有β-内酰胺类抗生素存在的环境下生存。β-内酰胺酶的作用不仅是通过经典的水解反应来破坏β-内酰胺类抗生素，如头孢他啶等的抗菌活性，也可能是由于大量的酶分子与渗入细菌体内的抗菌药物相结合，使药物不能到达靶位而起作用。这种耐药性可以由染色体介导或质粒介导产生，前者产生的耐药性可以垂直传播给子代，而后者产生的耐药性可通过转化、转导、结合传递等不同方式在同种或不同种属间水平传播，这是近几年来医院内多重耐药性细菌菌株逐渐增多，耐药程度逐渐增强并难以有效控制的主要原因。

　　③形成生物被膜（biofilm）。生物被膜是细菌吸附于惰性或活性材料表面形成的,由细菌和它所分泌的胞外多聚物组成的外观呈膜状的多菌集合体(community),近年来研究表明,65%以上的人类细菌感染与细菌的生物被膜有关。

　　④膜屏障与主动外排,限制药物到达其作用靶位；许多革兰氏阴性菌的细胞膜通透性比较低并且它具有特殊的膜结构，所以会导致很多抗生素不能进入细菌细胞内，在某些细菌的外膜上，还有特殊的主动外排泵系统，当抗生素进入细菌细胞时，外排泵便会发挥作用，将抗生素泵出细胞，使细胞免于抗生素的损伤。

　　细菌对抗生素的耐药往往不是由单一因素造成的，而是由多种因素共同作用导致的。

未来抗生素产业的发展

抗生素产业的现状

　　20世纪50年代至70年代，是抗生素开发的黄金时期。新上市的抗生素逐年增多，1971年至1975年达到顶峰，5年间共有52种新抗生素问世。到2005年，抗生素家族成员已经增加到133位，它们是人类同死神抗争的一大武器，令20世纪的疾病谱发生了天翻地覆的变化。

　　但是从20世纪80年代开始，每年新上市的抗生素逐年递减。1996年至2000年的5年中，只开发出6种新抗生素。进入新世纪后，这一趋势变得更加明显。2003年全球仅一个新产品——达托霉素上市，而2004年竟是空白；造成这种局面的一个原因是，现在抗生素的开发正变得越来越难。在过去的80年里，科学家已经发现了20多类抗生素，几乎把所有能够找到的微生物都翻了个遍。另一个原因，就是新抗生素的开发速度远远跟不上细菌耐药发生的速度，导致研制的利润大不如前，制药公司缺乏热情。

　　在初上市的20年里，青霉素的疗效无与伦比，给当时的制药公司带来了大量的利润；但今天一种新型抗生素问世，甚至不到几个月，就会出现耐药细菌。在科学家为寻找新的抗生素绞尽脑汁的同时，细菌们变异出了能分解抗生素的功能。耐药接踵而至，在绝大多数普通细菌被杀死的时候，少数具有耐药性的细菌却可以存活下来，并大量繁殖。除了NDM-1外，历史上的一种超级细菌当属耐甲氧西林金黄色葡萄球菌了（MRSA），MRSA早出现的地方，就是重症监护病房，究其原因，是因为这里是使用抗生素频率和强度大的地方。

　　抗生素使用剂量越来越大，失效的抗生素越来越多，相对的超级细菌也变得越来越多：NDM-1、产超广谱酶大肠埃希菌、多重耐药铜绿假单胞菌、多重耐药结核杆菌等。抗生素的过度使用使人类面临今天的尴尬境地。2000年，在题为《克服抗菌素耐药性》的关于传染病系列的报告中，世卫组织前总干事格罗·哈莱姆·布伦特兰博士把抗菌素耐药性增多称为一项全球危机，同一年，辉瑞公司的利奈唑烷获准上市，在医学界引起轰动，因为它是世界上个人工合成的恶唑烷酮类抗生素，被寄予厚望；但仅仅不到1年，就出现了肠球菌对利奈唑烷耐药的报道，迫使人们再次正视抗菌药的“阿喀琉斯之踵”。

抗生素在中国

　　据1995~2007年疾病分类调查显示，中国感染性疾病占全部疾病总发病数的49%，其中细菌感染性疾病占全部疾病的18%~21%，也就是说，80%以上的治疗属于抗生素滥用，每年有8万人因此死亡。这些数字使中国成为世界上滥用抗生素问题严重的国家之一。调查显示，在中国的住院患者中，抗生素的使用率达到70%，外科患者更是几乎人人使用，比例高达97%。

　　中国是抗生素使用大国，也是抗生素生产大国：年产抗生素原料大约21万吨，出口3万吨，人均年消费量138克左右（美国仅13克）。据统计，每年因抗生素滥用导致医疗费用增长800亿元，仅超前使用第三代头孢菌素，全中国1年就多花费7亿多元人民币。

　　中国疾病预防控制中心传染病预防控制所所长徐建国表示：“超级细菌的出现与抗生素滥用确有一定因果关系，我国是世界上滥用抗生素情况严重的国家之一，已成为一个社会问题，十分严峻。”

　　为了扭转滥用抗生素滥用的现状，世卫组织将今年的世界卫生日主题定为“抵御耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用”。同时拟年内推出6项政策，包括与社会多方合作并制定国家计划、加强监测和实验室能力、确保有质量保证的基本药物的连续可及、减少抗菌素在食用动物中的使用、强化感染预防与控制、支持创新和研发新工具等。与此同时，卫生部也把抗菌素药品的使用作为考核医院政绩和工作的重要指标，并将组织全国性的督导行为，对于违纪违规的医院、医生采取严厉措施。如果有些医疗机构不执行卫生部相关规定，可能被降级。

　　抗生素药物在我国应用非常之广，而且应用量也非常大，不合理使用抗生素的现象也相当普遍。不仅造成细菌耐药性的迅速提高，而且一些感染性疾病难以得到有效的控制，抗菌药物的不良反应也有所增加，威胁着每个人的身体健康。目前的抗生素市场导致了抗生素耐药性的不断发生，而抗生素耐药性又导致了新的抗生素市场出现。抗生素开发的历史似乎就在如此循环着。未来，我们和耐药细菌的斗争要一直持续下去，相信，在全民协作之下，外加制药公司不遗余力的新型抗生素研发，我们在斗争中一定会取得一场大的胜利。