非诊断试验重复测量设计统计分析

         受试对象接受不同处理后．其观测指标的数值会随着时间的推移发生动态变化，为了比较准确地描述和分析这种变化，需要在不同时间点上从每位受试对象身上观测指标的数值．这种考察和评价处理因素和时间因索对观测指标影响的试骑设计方法就足复测量设计。在医疗器械临床试验中．当器械用于受试对象后，经常会对其进行重复观测（随访），此时的研究设计类型属于重复测量设汁。在重复测量试验设计中，主要终点既可能为定量指标也可能为定性 指标。

         一、重复测量设计定量资料的方差分析
         按重复测量设计方案实施的试验所得到的试验资料，如果只有一个定量的观测指标，或者 虽然有多个定撤的观测指标但各个定量观测指标之间在专业上并不存在相互联系或影响，则分析资料时，在资料满足特定参数检验的前提条件下，应采用重复测量设计定量资料的一元方差分析处理。对于重复测挝多个临床终点的多元方差分析，方法更为复杂，在医疗器械临床试验中运用的很少•一般对多个指标仍然按多个一元方差分析处理，因此，本章对这部分内容不作介绍，有兴趣读者可参阅相关统计文献。 对于重复测直f设计一元定量资料，本质上只有一十指标，但是在重复测量变量各个水平F（各个时间点）的值由于是剥同一例受试者进行的连续观测，因此一般具有很强的相关性，此时如果仍然视其为单变量的多个水平，需进行球性检验(sphericity test，Anderson．1958)，因为 单变量分析方法对卧方差结构有着严格的要求，在SAS中，只要在REPEATED语句中加上 选择项/PRINTE．便可实现此检验。如果将资料视为多元资料，可以运月j多元方差分析，或者 运用混合效应线性模型来处理，它们都允许资料存在相关性，以及西方差矩阵存在多样性。本节将介绍～元方差分析(GLM过程)和混合效应线性过程（MIXED过程）两种方法的SAS应用。

         【例11-1】本临床试验采用多中心、单盲、随机对照方法，验证NOYA雷帕霉素可降解 涂层钴铬合金冠状动脉药物洗脱支架系统的有效性和安全性，评价该支架的输送系统。与上 海微创公司的Firebird2药物洗脱支架进行对照。按照人选和排除标准选取合适患者参加本次验证，对所有人选患者在支架置入后30d、90d、180d、270d、365d时进行临床随访；对所有入选患者在180d、270d(±30d)时进行造影随访，以标准的定量危状动脉造影(QCA)评测获得的 晚期管腔丢失为主要疗效指标以评价试验产品的有效性。以试验随访过程中的主要心脏不良事件( MACE)为主要安全性指标以评价试验产品的安全性。QCA情况中参照血管直径 (mm)见表11-l。

 

         这里输出了终的分析的结果，关于主效应“group”F=0.36，P=0.55 5 4>0. 05，两组的总体参照血管直径(mm)平均值差别无统计学意义，故不能拒绝无组间差异的无效假没。关于主效应“time”F=1. 22，P=0. 303 3，不同时间点参照血管直径(mm)平均值是差别无统计 学意义。交互项“tme* group F=3. 20，P=0. 048 1<0. 05，可以认为不同的组（试验组、对照 组）在不同的时间点上参照血管直径(mm)是有差别的。 

         如果数据不服从球性假设，需要使用H-F值( Huynh-Feldt Epsilon)对其自由度进行校正。此时，亦可使用Mixed过程进行分析。 结论：试验组与对照组参照血管直径(mm)没有差别，各个时间点的参照血管直径(mm)无差别，但是二者具有一定的交互作用，具体可以进行两两比较。 在通常分析中，如果交互项有统计学意义，应该先考察交互项，它表示不同组别在不同时 间点的指标均值具有差别，而后可以考虑进行两两比较的分析。当交互项不显著时才对主效 应（即分组）进行分析。 利用MIXED过程分析，程序如下，程序名为CT11-2。

         5个模型待估计的协方差结构中的参数个数分别是1，2，6，2，2，对上面的结果进行选择， 其中的要求是AIC，AICC，BIC都是越小越好，模型中所用的参数越少越好，另外，用似然比的 数值，还可以对上面的模型进行更量化的比较，具体方法可以参见有关专著。直观上比较，可以认为上面应该选择VC这个模型，因为其AIC，AICC，BIC值都是小的，且参数的个数也是少的，因此应按上面由“TYPE= VC”计算的结果来统计和专业结论为宜，将程序修改如 下：

 

         这里输出了终的分析的结果，关于主效应“group”F=0. 36，P=0.. 555 4>0. 05，两组的总体参照血管直径(mm)平均值差别无统计学意义，故不能拒绝无组间差异的无效假设。关于主教应“time”F=l. 04，P=0. 366 2，不同时间点参照血管直径(mm)平均值是差别无统计 学意义。交互项time+ group F-=3. 98．P=0. 030 2<0. 05，可以认为不同的组（试验组、对照 组）在不同的时间点上参照血管直径(mm)是有差别的。

         这是两两比较的结果，“Pr>| t |”一列即为两两比较的概率，“group=2，time=1， group =2，time=3”一行的概率为0 .017 8，说明对照组支架在术后和术后270d的参照血管 直径<mm)是有差别的。 结论：试验组和对照组在各个时问点参照血管直径(mm)上无差别，但是对照组在术后和术后270d参照血管直径(mm)存在一定的差别。