诊断试验ROC分析

        (一)ROC分析简介

         ROC是受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)成相对工作特征(relative operating characteristic)的缩写。ROC分析20世纪50年代起源于统计决策理论。后来 应用于雷达信号观察能力的评价。20世纪60年代中期大量成功地用于实验心理学和心理物理学研究。1971年，Lusted描述了如何将心理物理学上常用的受试者工作特征曲线方法，即 ROC曲线方法用于医学决策，该方法通过包括所有央策值的ROC曲线，克服了诊断试验中仅用灵敏度与特异度及其相关指标的缺陷，也是描述诊断试验固有准确度的一种方法。自此以后，该方法变成了非常有价值的描述与比较诊断斌验的工具。

        （二）诊断试验准确性评价指标的局限性

        对于二分类总体，如对照与病例（或无病与有病、正常与异常等），诊断试验结果分别写成 阴性与阳性，其资料可列成四格表形式。这时可计算出诊断符合率、灵敏度、特异度等指标。 这几个指标均可不同程度反映诊断的准确性。诊断符合率是患者被正确诊断为阳性与睢患者 被正确诊断为阴性的例数之和占总例数的百分比，它很大程度上依赖患病率，比如患病率为5%时，完全无价值地诊断所有样本为阴性，也可有95%的诊断符台率。这是其一。其二，诊 断符合率没有揭示假阴性和假阳性错误诊断的频率。相同的诊断符合率，假阴性和假阳性的情况可能很不相同。其三，诊断符合率受诊断阈值的限制。更好的方法是汁算灵敏度和特异 度，它们的值越高，诊断性能越好。灵敏度是患者被正确诊断为阳性的比例，也叫真阳性牢(true positive rate，简称TPR)。特异度是非患者被正确诊断为阴性的比例，也叫真阴性率。 （1−特异度）为假阳性率(false positive rate，简称FPR)。应用灵敏度和特异度这对指栎时明 显的问题是：比较两种诊断方法时，可能出现一种诊断方法的灵敏度高，而另一种诊断方法的特异度高，从而难以判断哪一种诊断方法更好的情况。此时，可将灵敏度和特异度相结合，改变诊断阈值，获得多对灵敏度值和(l-特异度)值，即TPR值和FPR值，绘制ROC曲线，做ROC分析来解决。

        （三）ROC曲线的构建

        ROC曲线的横轴（x轴）表示诊断试验的假用性率（FPR，即误诊率），纵轴（y轴）表示渗 断试验的灵敏度( Se)，由不同决策界值产生图中的不同点。采用线段连接图中所有可能界值 产生的点，即形成经验ROC曲线(empirical ROC curve)。随着灵敏度的增加，FPR也增加，ROC曲线正好反映了这种增加的数量大小。 图13-6与图13 −7分别显示了心脏瓣膜影像数据与乳腺X线照相数据的ROC曲线。图中每个小圆圈表示不同决麓界值相应的点( FPR，se)。

        对患者样本试验结果可方便地拟合统汁学模型，图13-6和图13-7分别显示了心脏瓣膜 影像数据与乳腺x线照相数据的模型拟合ROC曲线(fitted ROC curves)，有时也称为光滑ROC曲线．采用的统计学模型是双正态（binormal distribution，即病例组与对照组的试验结果均服从正态分布）模型。诊断医学中通常采用这种模型拟合ROC曲线，这种曲线可以用两个参数来表示，—个参数记为α，是病例与对照试验结果的标准化差值；另一个参数记为b，足对 照与病例试验结果的标准差之比。 ROC曲线可以全面反映诊断试验的固有准确度。ROC曲线对诊断的准确性提供了一个 直观的视觉印象，描述了相反两种状态间诊断系统的判别能力。曲线上的每一点代表了随着病例诊断阈值（或置信阈）变化的灵敏度与特异度的折中。

        （四) ROC分析的准确性评价指标

        一般用“ROC曲线下面积”反映诊断系统的准确性。理论上，这一指标取值范围为0.5至 10，完全无价值的诊断ROC曲线下面积为0.5；完善酌诊断ROC曲线下面积为1.0。滚指 标及其标准误的计算目前有非参数、半参数和参数方法。其中得到广泛应用的方法有：Wileoxon非参数法和大似然估计“双正态”参数法。参数法与非参数法估计ROC曲线下面积均适用于诊断结果为连续性定量资料或等级资料的诊断试验的评价。 非参数法是根据实验结果直接计算绘制ROC曲线所需的工作点，由此绘制的ROC曲线为经验ROC曲线，曲线下面积与患者和非患者实验结果秩和检验的Mann-Whitney统计量相等，但其结果常小于真实的面积值。 参数法是根据试验结果拟合双正态模型，利用大似然法估计其2个参数a和b，由2个 参数可得到光滑的ROC曲线及曲线下面积的估计值。
        参数法的应用条件为：患者与非患者 的试验结果服从双正态分布，但这是指ROC曲线的函数形式，而不是指试验结果的基本分布，因为变量变换几乎可以使任何试验结果转换为正态分布，而且在样本量较大、相同值较少 时参数法与非参数法估计的ROC曲线下面积常常近似相等。双正态模型参数法估计ROC曲线下面积的公式为：

        式中，A为ROC曲线下面积，n和6分别为双正态模型的2个参数，Φ表示标准正态分布函数，x，y分别为患者组和非患者组检测结果的均数（假定患者组高于非患者组，μx>μy），sx和sy。分别为患者组和非患者组检测结果的标准差。 当2条ROC曲线无交叉时相关ROC曲线下面积的比较可根据曲线下面积、面积的方差及面积间协方差由以下公式计算检验统计量从而得出结论：

        式中的Z值服从或近似服从标准正态分布，查正态分布表可得相应的P值，A1，A2.分别为两诊断试验ROC 曲线下面积，Var(A1)，Var(A2)分别为两曲线下面积的方差，Cov(A1， A2.)为两曲线下面积的协方差，当两诊断试验独立时，此协方差项为。 两面积的等效性检验根据上述公式，以对照试验ROC曲线下面积的5%为参照，面积的 差值与之相比进行统汁学检验。当2条ROC曲线交叉时，两诊断试验的比较应比较部分 ROC曲线下的面积或固定假阳性率时的灵敏度。

        （五)其他与ROC分析有关的问题

        1．ROC工作点的置信区间对于每个ROC工作点，可根据二项分布标准误计算公式计 算FPR和TPR的标准误。

        2“金标准”对于诊断方法的准确性评价，首先应知道受试者（人、动物或影像等）的真实 情况，即哪些是对照组，哪些是病例组。划分它们的标准就是“金标准”。虽然“金标准”不需要 十全十美，但是它们应比待评价的诊断方法更可靠，且与待评价的诊断方法无关。

        3．佳工作点的选择一般选择阳性似然比或约登指数大者为虽佳工作点。 也有人采用(C／B)[（1-P）/P]计算佳工作点的斜率，表达式中C，B和P分别表示花 费、收益和患病率。在假定对患者组实施治疗，而对非患者纽不治疗的前提下，这一表达式表示沿疗疾病的花费(cost)和收益(benefit)之比与（1一患病率）和患病率之比的乘积。在ROC曲线上，从（FPR，TPR）= (0，0)到(1，1)，工作点斜率从大到小单调改变。从表达式可以看出，如果治疗花费多，收益少，或患病率低，则斜率大，佳工作点接近(0，0)，确保了假阳性率的减少。如果疾病治疗花费少，收益多，或患病率高，则斜率小，佳工作点接近(1，1)，确保了假阴性率的减少。