生物医学材料的发展及技术状况

         据统计：以高分子材料为例，世界范围在医学上应用的有90多个品种，1800余种制品。西方国家在医学上耗用的高分子t料每年以10% - 15%的速度增长。 现代生物材料产业是一个迅猛发展的高技术产业。不包括齿科材料。2004年世界 及主要国家和地区市场情况如表10-2所示。

 

         2002 - 2004年全年增长率为7010 - 100lo，亚洲地区发展较快达22%。预计15年后， 产业的销售额将达到药物市场的份额（1995年药品销售额为2260亿美元，2000年为3300亿美元，2021年预计为6000亿美元），成为整个国民经济的一项支柱性产业。生物医学材料的研究越来越受到世界各国科学家的重视。
         以四年一次的世界生物材料大 会为例，1980年次大会出席人数400人，论文281篇；1984年第二次800人，论 文358篇；1988年第三次1200人，论文571篇；1992年第四次1071人，论文714篇；1996年第五次，33个国家1500人，论文近1000篇，其中中国代表29人，论文14篇；2000年后发展更快。 就材料和组织间的相互作用而论，生物材料科学的发展，已经历了生物惰性材料 和与组织相互作用的生物材料阶段。进入21世纪，由于高技术的进展以及临床需求推动了新型生物材料的设计、合成与制造。
         分子生物学的进展有力地促进了植人体科学的发展，使生物材料的研究进入了一个崭新的阶段，即将生物技术应用于生物材料， 利用生物学原理去设计和制造具有生物结构和功能的材料。这种新型生物捌料含有活体细胞、细胞组成和细胞产物，以及模拟细胞生物功能，能充分调动人体自身修复和完善的功能，材料科学与生命科学真正融为一体，生物材料科学提供框架，生物技术 提供功能。生物材料科学已从捌料和宿主界面的研究，加入了新的成员活体细胞，生物材料已从无生命的材料发展进入有生命活性的材料，从而使人类有可能在将来完 全复制整个的人体器官。下面就各类材料的情况作一些介绍。

         一、有机高分子材料
         据美国Lowell大学统计分析，年消耗价值达31亿美元的医用高分子制品中，90%以上的医用塑料消耗于制造体外医疗用品。其中消耗树脂分别为：低密度聚乙烯 22%，聚氯乙烯20%，聚苯乙烯20%，高密度聚乙烯i2010，聚丙烯10%，热固性聚酯 4%．聚氢酯2%，丙烯酸酯类2%，尼龙2%，环氧树脂1%；其他树腊，包括聚醛类、纤维素类、热塑性聚酯类、聚碳酸酯类、聚砜类、聚苯撑氧类，有机硅类，天然橡胶，尿醛树脂类等占5%。其中，用于高附加值的植人体内及与血液接触的材料， 主要的品种还是聚氨酯和硅橡胶；增塑改性的聚氯乙烯制作的一次性用品在临床已得到广泛的应用。其他材料虽也能单独制成医用装置，但多数情况是与其他材料配合制 成医用装置。

         （一）聚氨酯
         聚氨酯(PU)是聚醚、聚酯和二异氰酸酯缩聚产物的总称。当前医疗上，特别是导管与人工器官上所用的一类PU，是一种聚醚型聚氨基甲酸酯。分子两端含有羟基的聚醚与二异氰酸酯(MDI)反应，生成分子末端为氰酸酯的预聚物与低分子二元醇或 二元胺通过亲核加成反应，便可得医用PU。 聚醚与氩基甲酸乙酯相结合形成PU分子的软段，提供弹性；氨基甲酸与脲相结合构成PU分子的硬段，提供强度。两者各自独立的区段，呈微相分离结构，一般称此种PU为相分离聚氨酯(SPU)。 
         承受低应力负荷时，SPU有良好的延伸性和耐挠曲性。SPU的回弹能力、耐疲劳 能力，尤其是不容易被水解的耐水解能力，血液相容性等特点使SPU在介人性导管中得到广泛的应用。 K0Ⅲ等人于1962年首先发表了PU植入动物犬体内的有关试验．由于这时PU的软段成分是二醚型聚酯，实验发现在生物体内由于酶的作用加速了水解的老化过程。 1959年牡邦公司的弹性纤维Lycra问世。1962年它的机械性能和抗血栓能力得到，但它的溶解性能不佳。经过Laman改进了PU的溶液聚合法，Boretos和Pierce等进一步 改进，于1967年成功地合成制备了医用级集氯酯作为一种市售医用高分子(Biomer)问世。 之后Nyilas开发的Avcothane(以后改名为Cardiothane)是一种含有Si-N键的交联型嵌段共聚物，由聚丙二醇( PPG)与MDI制备的PU再与含有反应性末端基的聚二甲硅氧烷( PDMS)反应。
         当PU/PDMS为90/10时，该共聚物具有佳的抗血栓能力。其他以二元醇为扩链剂的医片J PU（包括双组份浇注料、灌封料等）也纷纷出现。其中性 能较好的有Upjohn公司的pellethane 2363 - 80A，还有Castathane、Tecothane、Tecoflex及 肝素化的Solithanel13等。 近年来日本东洋纺绩研制出SPU，商品名为TM -3，并由Tomasu技研所制成全人工心脏，用于山羊植入试验。接着又研制了Avcothant - 51的仿制品，今井庸二等人近进行了含氟SPU的研究。此外日本还研制了肝素化亲水聚氨酯H- USD。这些材料 作为导管的表面处理剂可以显著地提高材料的血液相容性、阻止凝血与血栓的形成。 我国也有不少单位开展医用级聚氨酯的研究，20世纪80年代多见于研究报告，从 合成方法来进行研究。
         如北京大学做了大量的基础工作，之后天津将化们的实验室成 果放大开展了医用聚氨酯的研究工作，先后制成了四种牌号的医用级聚氨酯。大量的生物学检测表明这四种牌号的材料均符合生物学安全性的指标，经中国医学科学院基础研究所用这些材料制成IABP导管用于临床取得较好的效果。之后四川也开展医用级聚氨酯的研究，并成功地用于输药泵，北京、天津等地还先后开展了用于导管表面处 理的亲水性聚醚氨酯与亲水肝素化聚氨酯，用于各种导尿管与短期体内植入导管，具 有优异的生物相容性，对尿道无刺激症状。 
         近年来医用级聚氨酯的开发集中在以下几个方向：向PU分子上引入亲水性链段，并将其力学性能的降低值抑制在小限度内，终达到提高抗血栓能力的目的。由羟 乙酯(EO) 羟丙酯(Po) 羟乙酯(EO)组成的嵌段兆聚物，二烯丙基型醚作为软段合成的一系列聚醚型聚氨酯，具有优异的抗血栓能力和良好的机械性能。 将上述组份软段的共聚物中的PO链段用PTMG（四氢呋哺聚醚）代替、合成出一种由PTMG为中心的嵌段型聚醚组成的聚醚型聚氨酯，实验证明该材质的机械性能和 抗血栓能力都非常优异。 日本还开发了一种改变硬段成份的PU。
         合成过程中的链增长剂为1，2二氨基丙烷，一般用来作为辅助人工心脏的材质。 含F无素的二异氰酸酯[OCNCH2 (CF2)4CH2NCO]和PTMG组成的预聚物，用1，2二氨基乙烷作为链增长剂来制备FPU，该材质有微相分离结构，是一种抗血栓性能优 异、抗张强度达700kg／cm2的弹性体。 一般说来，Biomer的力学性能优于Pellethane，而Pellethane的抗血栓性能忧于Biomer。开发同时具备这两种特性的材料也是当前研究的目标。

         （二）聚氯乙烯

         聚氯乙烯( PVC)是常用的一种制造医用导管的材料。由于PVC的熔点与分解温 度非常接近，而且它的玻璃化温度较高，材料硬度大、加工成型困难。因此，一般都在PVC树脂中添加增握剂及其他助剂以降低熔点与玻璃化温度，提高材料的柔韧性以便加工成各种导管。近期的研究表明，一些PVC制成的导管特别是一些介入导管生物 相容性较差，影响生物相容性的主要因素是增塑剂的迁移与溶出物的毒性。迁移与溶 出虽与外环境有关，但迁移与溶出量的多少主要还是取决于配方与制备工艺，其中增 塑剂选择尤为重要。

         一个理想的PVC的增塑剂应能满足如下性能要求：

         ①与PVC溶度参数相近，互溶 性好、增塑效率高；

         ②对热、光的稳定性好；

         ③挥发性极小、迁移性小、耐油、耐水和耐有机溶剂抽出性好；

         ④制品低温时柔软性能好；

         ⑤能阻燃、电绝缘性好；

         ⑥增塑后配制的PVC糊，其粘度稳定；

         ⑦耐污染、耐霉菌性好；

         ⑧无色、无味、无毒、生物 相容性好；

         ⑨价格便宜。

         自然，要选择一种符合上述全部要求的增塑剂是非常困难的。

         目前我国医用聚氯 乙烯粒料通用的增塑剂均选择邻苯二甲酸二辛酯( DOP)为主增靼剂，其用量一般在
30 - 45份左右（PVC为100份），邵氏硬度较低的配方DOP的用量甚至高达90份。近期研究发现：DOP作为一种低分子量的液体增塑剂，它与PVC大分子之间的作用力基本上是分子间的范德牮力。由于两者之间的分子尺寸相差悬殊，这种分子问的范德华力并不大，因此，不可避免地会从材料本身向外迁移。特别是在光照、加热、加压以及同札液等体液接触时尤为明显，继而导致：

         ①材料变硬、变脆、开裂，强度下降；

         ②析出的DOP对周围介质的污染与反应，近的研究还发现，虽然DOP的急性毒性是很低的，LD50值大约在10 - 25 g/kg体重范围内(大鼠口服：26g/kg;猪皮肤摄人10g/k；兔皮肤摄人20g/kg;口服34g/kg)。空气中的半致死浓度LD50约为0 8ml/L。这些 数据都远远大于其他种类的增塑剂。不过，当DOP以较低的剂量连续地被摄人时，则 会对动物的肝脏、生殖系统等产生不良影响。大鼠以2g/ (kg۰d)的速度喂养至2l天，肝内的乙醇水解酶的活性在起始的增加后，呈下降趋势。另外，许多报道都表明，在 不同的摄人剂量下，SDH、G-6-P、AIP等酶的活性均有不同程度的抑制。DOP对动物肝脏的能量代谢也有一定影响，与葡萄糖代谢的反应被抑制，而脂类的代谢则被激发，脂肪酸的氧化增快，胆固醇、磷酯和三磷酸甘油的产生则减少。 对灵长曰动物恒河猴的试验表明，由输血引人的DOP（主要来自于贮存血液的PVC直袋）对其肝脏亦有一定影响。
         六个月的恒河猴，用贮存于PVC血袋中的血浆进行每周一次的输血，持续一年后，其中4/5在进行肝脏活检中发现有病理上的异常， 用99mTc进行肝、脾扫描，显示出肝的灌流作用有所下降。这衅情况空白对照组及用聚 乙烯血袋贮存的血浆进行输血的对照组均无发现。还有许多研究表明，DOP是一种肝细胞酶小体增生剂，通过使肝细胞中细胞酶小体数目增加，DOP可间接地激发臭氧及其他有很强反应活力的物质的产生，从而可能损伤DNA。DOP对动物的生殖系统亦有不良的影响。连续摄人一定量的DOP后，大鼠和小鼠的睾丸萎缩，细精管缺乏胚芽状 上皮和精母细胞。睾丸的组织间质m现水肿；对雌性大鼠的卵巢则无明显影响。
         实验 还发现，年龄较小的幼鼠受其影响较明显，随着年龄的增大，对15周的大鼠已经基本无影响。另有一些试验表明，DOP有胎儿致畸性，当大鼠高剂量地摄人DOP后，繁殖的幼鼠中有不同程度的畸胎，包括生长迟缓、无眼、缺尾、露脑、脊柱分叉等，不过 关于这一点，还不能下结论，因为只有很少量的试验有上述结果，而很多相似的试验则没有得出相似的结果。 还有一些文献报道过高剂量的DOP喂养大鼠及小鼠有致癌的作用。雄性和雌性的大鼠F344和小鼠B6C3F1经过长时问（连续103周）高剂量（大鼠6- 12g/kg体重；小鼠3 - 6g/kg体重）摄入DOP后，产生肝癌的发病率明显高于对照组，其中被诊断为患 有肝癌的小鼠中有1/3有肺部转移。而对照组发病率仅为2%。 
         上述结果都是针对被试验动物本身而言，所用的剂量都非常大，应当看到人体对DOP的代谢与啮类动物有巨大差异，上述有的实验仅见文献报道，没有开展多中心研 究。尽管如此，DOP的毒性问题正引起吐界关注。许多学者都主张减少医用制品DOP的用量以保证制品的安全性。 因此，减少医用制品用PVC配方中的DOP用量，提高它的生物相容性是国内、外研究者共同努力的目标。
         目前，主要采用如下三种方法。 
         (1)采用被认为屉的小分子增塑剂。如：苯偏三酸酯和柠檬酸脂来部分或 全部代替DOP。但是发现它们迁移与溶出也影响血液帽容性。 
         (2)采用无迁移的高分子化合物作为增塑剂。实际上制造一种高分子共混材料， 以两种高聚物分子（PVC分子和另一种与PVC有良好相容性的高聚物分子）之间强大的分子间作用力来达到增塑目的，同时又避免了增塑剂的渗出和迁移。例如，日本绿 十字公司研制的以热塑性聚氨酯TPU与PVC共混制的Medidcx医用塑料，还有美国杜邦公司研制的乙烯醋酸乙烯酯一一氧化碳三元共聚物用来同PVC共混的flvaloy改性 剂。

         (3)采用其他类型的高分子材料如聚醚聚氨酯代替PVC制造介入导管，但成本大大提高。也有采用聚乙烯、聚丙烯的高分子合金，但目前尚未完全成熟。 因此，从目前国际发展趋势还是采用大分子增塑剂来取代DOP制成一种高分子共 混材料，作为介入导管的材料，优点是加工成型方便，易于操作与控制，价格便宜。

         （三）聚有机硅氧烷

         硅氧烷类是含有- Si-O-Si-岢一链节的化合物。其简单的母体有H3SiOSiH3（二硅 氧烷）H3SiOSiH20SiH3（三硅氧烷）。派生出来的有机硅氧烷有(CH3)3SiOSi( CH3)3（六甲基二硅氧烷）。 高分子量线型聚有机硅氧烷一般表示为( RR'SiO)nR，R为相同或不同的一价有机 基团。若两端指名用某某团封头时，则需写出。如：CH2=＝CH-[Si (CH3)2 - O] - Si(CH3)2 - CH= CH2（α，ω一二乙烯基聚二甲基硅氧烷）。 由于聚有机硅氧烷结构上的特点，它可以制成液态的有机硅油，也可制成固态的有机硅树脂，还能制成高伸长率的有机硅弹性体。由此可见，聚有机硅氧烷是一类能满足临床上多方面的需求、用途极为广泛的生物医用材料。

         它的合成方法主要有两种。

         ①水解法：由含硅官能基有机硅水解形成了- SiOSi -键化合物的方法是合成有机硅氧烷的重要方法。其中以Si - Cl化台物水解有实用意义。其次是Si- OR化合物水解形成了- SiOSi -键。Si -N，Si-H等化合物水解也能形成- SiOSi -键化合物。

         ②非水解 法：通过含有相同官能基或不同官能基硅化合物之间相互缩合反应而形成- SiOSi -键 化合物，或是由某些含Si-C链化合物，通过Si -C链断裂而形成- SiOSi -键化合物等，也是制备含- SiSi -键化合物重要方法。 分子量较小的聚有机硅氧烷，由于粘度低、呈油状，故习惯上称其为硅油。在医 用上常用的是聚二甲基硅氧烷。根据分子链封端基团的不同，它可分为聚二甲基硅氧烷- α，ω-二醇、α，ω一烷氧基聚二甲基硅氧烷、三甲基封端聚二甲基硅氧烷。 医用级硅油可用作润滑剂，如作为各类需进人人体体内的内窥镜、注射针、导尿 管等金属或高分子器械与人体组织之间的润滑剂，同时适可是人造胳膊和人造眼球与承窝的润滑剂。 硅油形成膜能透过水蒸汽，又具高度疏水和不浸润水基液体的性能，使其成为护肤霜和喷雾剂的主要成分。 
         硅油具有良好的消泡性能，它与医用辅料配合，可制成性能优良的清除人、畜（尤其是食草类牲畜）胃气膨胀病的消胀片，用硅油处理过的贮血装置（如血袋和贮血瓶），能够延长保存血液的时间。 充分利用硅油的低表面张力、润滑性能和疏水性能，不断开发新用途。 有机硅氧烷的乳液聚合是近二十多年来发展起来的一种合成有机硅高聚物的新方法。它可以用来制备在水相中高度分散的具有活性羟端基的浆有机硅氧烷。这种在水 相中高度分散、稳定的“水包油”乳液在医用上有着广泛的用途。 
         根据选用的乳化剂不同，聚有机硅氧烷乳液聚合可分为阳离子型乳液聚合和阴离 子型乳液聚合。 聚有机硅氧烷乳液是一个具有O/W型稳定体系，使用时可以用水稀释到所需浓 度，可以用喷、刷和浸渍等方式处理医疗器械。在加热后，被喷、刷或浸渍的医疗器 具表面可形成一层薄膜，起到防粘、润滑、脱模等作用。用它处理手术器械在术后很 容易清洗干净，它作胃镜检查时的润滑剂和消泡剂，还可用作血液消泡剂在人工肺装 置中得到应用。 有机硅化合物具有优良的生理惰性和疏水性能，使医用级有机硅乳液在临床上用 于药物软膏基质上具有良好的效果。用在药物牙膏上，刷牙后在齿面可形成一层防水、 防污的涂层，牙膏中收敛剂和杀菌剂组分就能较长时间保留在齿龈上，药物的缓释作 用增强了药物牙膏的治疗效果。在保护皮肤和治疗皮肤疾病等方面．医用有机硅乳剂也起着重要的作用。平均分子量大过40万的高分子量聚有机硅氧烷是组成有机硅弹性 的主要成分。
         在医用上采用的是高分子量聚二甲基硅氧烷加上相应配合剂，加热硫化成具有良好弹性眭能的有机硅橡胶。 按有机硅橡胶类型不同，高分子量聚二甲基硅氧烷合成步骤或原料配比也不尽相 同。主要品种包括：采用过氧化物为硫化剂，高温下硫化的高分子量聚二甲基（乙烯基）硅氧烷；采用“加成型”硫化的高分子量α，ω-二乙烯基聚二甲基硅氧烷；供室温硫化用中分子量聚二甲基硅氧烷-α，ω二醇三种。还可以根据医用不同要求，可改 变上述仅含甲基或甲基乙烯基的高分子量聚有机硅氧烷成分。此时，在配方方面把二 甲基环硅氧烷变为相应的有机基硅氧烷。若端基要求特殊基团A，则在聚合反应时， 添加四甲基二A基二硅氧烷，其添加量按要求达到聚合物分子量（聚合链节数）要求计算量投人。 与上述的线型、低分子量、中分子量和高分子量的聚二甲基硅氧烷不同，有机硅凝胶是在线型聚合物中舍有三官能度的链节，从而使这类聚硅氧烷呈流动的凝胶状，或在添加催化剂后形成固体。 有机硅凝胶特点是透明、柔软，当两种组分混合后在一定时间内可流动，固化后 具有一定硬度，适合于做各种灌封材料。 
         有机硅树脂与有机硅凝胶相比，是含有更多的三官能团链节。当发生反应固化后，材料呈现塑性，而不具备高弹性能。其用途是用作各种医疗器械的表面处理剂，使表 面形成一层薄薄的有机硅硬膜，改善了器械与人体组织之间的性能。 有机硅橡胶由于它的特殊性能使它在医学上有一些独特的用途，非其他材料可比拟。 1医用粘合剂 它主要用于粘接硅弹性体和其他合成材料（如涤纶、聚四氟乙烯、聚丙烯）以及 金属等等。如美国DC的陉用有机硅粘接剂TaPeA。这是一种不舍溶剂的失羧型室温硫化硅橡胶。而DC355医用粘接剂则是专为医用的有机硅压敏粘接剂。它适用于非性材料与人体表面的粘接，即使在湿气或汗液存在下，仍能保持粘接性能。

         2.各种有机硅橡胶医用导管 它包括血液导管、输液导管、静脉插管、高效营养输液管、手术引流管、导尿管
（弗列气囊导尿管）、人工心肺机的泵管、脑室引流管、肠胃冲洗管、腹膜透析管、制药和饮料配制用导管、耳咽管、心脏起搏器的导线套管、人造血管、麻醉气管插管等等。各种各样单腔、多腔、带囊、不带囊、带可显影标志线的医用系列导管。这些管状制品按使用部位不同，对硬度、柔软性、强度、弹性等要求各不相同，但它们均为高温硫化有机硅橡胶的制品。

         3.在整形和修复外科上应用 医用有机硅橡胶由于具有优良的生物可接收性和耐老化性能，在接形和修复外科 上应用愈来愈广泛。

         (l)人工关节。1962年Swanson医学博士等人设计了系列的关节植入物。如可弯曲的趾关节植入物、跟骨植人物、指关节植入物、腕关节植入物、髁关节植入物（凸 形），大多角骨植人物、可变角大趾骨植人物、骨关节帽、腕骨植入物、肘腕骨植入物、大趾骨植人物、小多角骨植人物、桡骨夹植入物、尺骨头植入物等人工关节。

         (2)皮肤扩张。这是由一个可注入等渗生理盐水的医用有机硅橡胶带囊和一个自密封阀组成。将它植入皮下后，通过定期（每隔4-6天）注人生理盐水，使皮肤不断增大，到所需要的大小后，取出扩张器，此时胀大了的皮肤可用作整形修复用。如过 去脸部植皮，是将其他部位皮肤“接力式”一步一步往移植区移，既费时又不方便， 造成病人很大痛苦。现在可采用在病变部位周围皮下植入皮肤扩张器扩张皮肤，然后 切除病变部位，再将已扩张的皮肤缝合，效果很好。这是一种近发展起来的整容新 方法。由于早期人工乳房制品材料不完善的原因，近发现带有组织病变。美国FDA下令停止使用直到提供更为详细的对人体健康无害的试验数据。 (3)在烧、烫伤皮肤创面保护上的应用。医用硅油在烧伤创面上应用有很好效果。 在烧烫后皮肤疤痕的修复中采用医用有机硅凝胶贴片，可获得极为满意的结果。

         (4)其他。人工鼻梁、人工耳廓、人工眼球等，均可采用不同物理机械性能的医用有机硅橡胶，通过模压方式来制备。

         4.在缓释和控释药物方面应用病人定时服药，血液中药浓度呈周期性变化。医用有机硅橡胶具有缓慢释放出药
物的特点，使用药后，病人在一段时间内血液中药浓度稳定不变，从而达到更加理想 的治疗效果。 缓释及控释药物装置，是把药与医用有机硅橡胶配合起来的新的药物剂型。一般 分为药库型和基质型两种。药库型是把药物贮于有机硅橡胶囊中，然后通过有机硅橡胶的囊壁扩散到人体中。如女性计划生育申的皮下埋植长效避孕剂一商品名Norplant的结构。每根含36mg左旋18 -甲基炔诺酮释放量70 - 30μg/d，药效期5-6年。称为 基质型的剂型，是把药物与有机硅橡胶混匀，固化后制成棒或膜，植人体内而缓慢释放药物。
         如兽用生长促进剂：17-B-雌三醇与室温硫化有机硅橡胶均匀混合，成型固化后，植入牛耳后，可缓释雌三醇3个月，使牛长肉速度提高15%，节约饲料15%。 医用有机硅橡胶与药物具有良好的相匹配性，同时具有缓释、控释性能，因而它在新的药物制剂方面应用前景极为广阔。

         5.其他有机硅橡胶还具备对气体选择性透过的特性，可制备医用富氧膜用于人工肺及体 外循环的氧合器。 由于低温硫化有机硅橡胶具有在常温下能保持流动性、进人体内后固化的特点，在作为肿瘤动脉栓塞剂方面应用前景也很广泛。 近年在硅橡胶的品种开发方面集中在以下几个方向。

         ①开发硅橡胶的药品缓释系统，用于疾病的治疗与计划生育。改进“加成型”硅橡胶的合成与加工工艺，用于此领域。

         ②研究F瞄橡胶，用于气体分离与氧合，用于作为膜式人工肺的表面涂层， 有广泛的应用前景。

         ③研究合成新型无低分子渗出及对细胞无刺激及无生物毒性供植 人物使用的硅橡胶与硅凝胶。
 

         （四）坐物降解材料及药物控制释放体系
         生物降解材料已广泛地应用于生物医学各领域中作为药物、激素、疫苗、基因控制释放体系的载体材料，体内埋植材料，神经导管材料，肠道吻合导管、骨支撑、修复材料，外科手术的伤口护膜材料等。国外一些发达国家巳将生物降解材料列为21世 纪重点发展的材料之一，预汁它将会成为一类新型的特种材料。
         随着这些材料的产业 化实施及其下游产品的开发，将会促进医学领域在药物新制剂，人体组织创伤治疗及医学手术技术等方面的革命。 随着高分子科学、现代医学、药物和生物学的发展，高分子药物控制释放体系已 成为当前医用高分子中十分重要和活跃的研究领域而越来越受到人们的重视。这主要归因于高分子药物控制释放体系不仅能提高药效，简化给药方式，大大降低了药物的，而且靶向控制释放体系使药物在预定的部位，按设计的剂量，在需要的时 间范围内以一定的速度在体内缓慢释放，而达到治疗某种疾病或调节生育的目的。比如高分子多肽或蛋白药物控制释放体系的研究电有了新的进展，从而为那些口服无效的多肽或蛋白药物的临床应用，展示了令人鼓舞的前景。一次性注射或口服的高分子疫苗制剂的开发，将克服普通疫苗需多次注射方能奏效的缺点，而深受人们的重视。 
         高分子避孕疫苗的研制又将为人类的生育调节提供一个简便、无、十分安全 的新方法，并有可能成为未来控制人口增长的重要措施。此外，利用高分子控制释放 体系，也将逐步实现通过人体内生理变化的自我调节来控制药物曲释放，以达到治疗疾病或调节生育的目的。因此面向21世纪，今后药物、激素、疫苗和基团的药物剂型 主要将是高分子控制释放的剂型。而围绕着这些药物新剂型的研究与开发，医药用生物降解材料的发展将具有重要战略意义，它势必会有广阔的应用前景和市场。

         目前广泛研究和使用的医药用生物降解材料包括如下几个方面：

         ①天然高分子材 料，主要是纤维素、壳聚糖、蛋白、胶原、叫胶和脂质体等；

         ②化学合成生物降解捌 料，主要是聚氨基酸、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸一聚羟基乙酸共聚物、聚-β-羟 基丁酸酯、β一羟基戊酸。天然材料一般降解周期较短，化学合成和生物合成的生物降 解材料其组成、结构和降解行为易控制。 迄今为止，尽管人们已经研究过上述各种医药用生物降解材料，但已批准上市的 产品并不多，目前美国Medisorb公司、Birminghanpolymer公司及德国Boehringer Ingelbeim公司均主要推出聚- DL-乳酸、聚羟基乙酸及不同组分比的聚- DL -乳酸一聚羟基乙酸共聚物，供科研和药物生产使用。国内北京大学，浙江大学，武汉大学和兰州大学等单位曾先后开展过聚乳酸及其共聚物的研究，在国家自然科学基金的连续资助下，中国科学院成都有机他学所在内酯开环反应、高效催化剂和生物降解材料的研究方面做了大量工作。 
         此外，在生物法合成生物降解材料方面，由细菌发酵产生的热塑性聚酯：聚-β-羟基丁酸酯(PHB)，具有良好的组织相容性和物理机械性能，以及光学活性、压电性 等特殊性质，作为医用材料、电子材料、光学材料，可望在许多领域中获得应用，成为引人瞩目的新品种。向1925年法国M. Lcmoigne在巨大芽胞杆菌中发现PHB，并于 1927年从其细胞中分离出这种颗粒状不溶于醚的组分以来，60年代初，PHB开始 在材料领域崭露头角，美国的W. R-Grace＆CO.开发出小批量的PHB，并注意到 了PHB在可吸收缝线方面的应用。
         但由于生物发酵、分离、加工等工艺尚不成熟，仍无实用化的商品问世。1981年英国帝国化学公司(ICI)采用氢细菌，以葡萄糖、丙酸 为碳源，在伯明翰建立了年产500吨PHB的工厂，而且在应用方面也作了大量工作， 从PHB的发现到引起商业兴趣形成工业规模，用了50年的时间，而此后的数10年间， 有关PHB的生物合成、改性、应用等研究异常活跃，成为生物材料领域中具吸引力的课题之一。PHB的研究开发为日、美和欧洲国家蘑视，均投入巨资，争相研究。国内中国科学院生物所以甲醇为碳源，清华大学以糖为碳源曾相继进行了PHB的中间放大试验，中国科学院微生物所成功地解决了细胞破壁分离技术，使PHB的生产成本可望大幅度降低。另一方面，美国密丁根州立大学利用遗传工程将生产PHB的遗传因子 成功地导人芥科植物中，得到了生产PHB的植物。美国麻省理工学院、密西根州立大 学与维也维大学合作，正在着手研究萝卜、甜菜以及粮食作物土豆、玉米等的转基因植物，以使得植物像合成淀粉那样生产PHB。
         令人高兴的是，我国中国科学院植物所和遗传所，在转基因西红柿和马铃薯的研究中积累了基因克隆、遗传转化、分子检测 和大田观察的经验，已完成pHbB，PHbC基因克隆与序列测定。构建了三种植物表达载体，转化工作正在进行，为利用遗侍工程获得转基因植物来生产PHB，迈出了可喜的一步。中国科学院成都有机化学所在国内率先开展了生物合成聚酯- PHB复合材料的研究，对PHB多相共混体系的相容性、结晶行为、形态结构和降解行为等方面进行 了较广泛研究，已在国内外核心刊物发表论文十余篇，为PHB的应用开发打下了一定 基础。

         二、无机生物材料

无机生物材料主要涉及：生物陶瓷，生物玻璃、碳材等领域，这些材料都以与生 物组织有优异的生物相容性，耐生物老化，高强度、耐磨损等特点而著称，特别是它们和金属材料，高分子材料复合形成的复合材料更具特色，在医学临床有广泛的应用 前景。

         （一）生物陶瓷及制品
         生物陶瓷材料作为无机生物医学材料，没有毒、剐作用，与生物体组织有良好的 生物相容性、耐腐蚀等优点，越来越受到人们的重视，生物陶瓷材料的研究与l临床应 用，已从短期的替换和填充发展成为性牢固种植，从生物惰性材料发展到生物活 性材料、降解材料及多相复合材料。 无机生物陶瓷材料与人体硬组织的结构差异很大。因此，模拟人体硬组织成分结构，利用骨胶原、纤维蛋白以及骨形成蛋白等与生物陶瓷材料共混、渗台，改善材料性能，进一步研究具有有机和无机复合结构的材料。开发研究具有人体组织酌多相结 构，能与机体相互组合、有相互作用的活性物质结构，在整体与局部、宏观与微观、 功能与结构方面，都能与人体组织细胞、生物力学性能、生物电系统的反映相吻合， 使能量在人体代谢中由非平衡状态达到相对稳定，使无机生物材料的研究得到创新和 突破。 目前已取得较好的临床效果的医用生物陶瓷制品有以下几种。

         (l)纯刚玉及复合材料人工关节、人工骨。

         ①纯刚玉双杯式人工髋关节，该制品 已1975年开始临床应用，效果良好。

         ②纯刚玉一金属复合型人工股骨头，从1981年 开始临床，已应用数千例。

         ③纯刚玉一聚甲基丙烯酸酯一钴铬钼台金绞链式全膝关节， 从1983年开始已临床数于例。

         ④多种复合型人工骨的研究。

         (2)人工听小骨。羟基磷灰石(HA)听小骨临床应用效果优于其他各种听小骨， 泼产品具有优良的声学性质，平均提高病人的听力20 - 30dB，在特定语言频率范围提 高45 - 60dB。

         (3) HA生物陶瓷中耳通气引流管。HA引流管具有引流、导音效果好等特点，经 300余例临床应用，取得良好效果。

         (4) β-磷酸三钙（8- TCP）生物降解陶瓷。β- TCP陶瓷从1989年开始，修复良 性骨肿瘤或瘤样病变手术刮除后所致缺损共60余例，通过1-6年的临床观察收到了 明显效果。

         (5)生物陶瓷药物载体。目前生物陶瓷药物载体主要为药库型载体，可根据要求 制成一定形状和大小的中奎结构，用于各种骨科疾病。

         (6)磷酸钙系生物无机骨水泥。磷酸钙系生物无机骨水泥是一种广泛用于骨修补和固定关节的新型材料。有望部分取代传统的聚叩基丙烯酸甲酯骨水泥。国内研究抗压强度已达到60MPa以上。

         (7) HA微晶粉对癌细胞的抑制作用。微晶与生物体及人体密切相关，在生物和医学中已有成功应用，利用HA微晶能使癌细胞内部结构发生变化，抑制癌细胞的生长和增殖的特点，可望成为治疗癌症的“新药”。

         (8)治疗癌症用磁性材料的研究。材料植入肿瘤病灶内，在外部交变磁场的作用 下，产生磁滞热效应，导致磁性材料区域内局部温度升高，借以杀死肿瘤细胞，抑制肿瘤的发展。动物实验效果良好。

         (9)陶瓷与高分子复合型硬质牙封的研究。

         (10) HA复合材料的研究。利用HA具有生物活性、X光显影的特性，并能使聚
乳酸增强。目前已将HA与聚乳酸复合制成薄膜、骨板、骨钉等用于动物实验，获得 满意效果。

         (11)β- TCP(或HA)与骨形成蛋白复合材料。为一种优良的骨填补、骨修复材 料。动物实验表明：材料具有良好的生物相容性、较强的诱导骨形成能力。

         (12)磷酸钙陶瓷纤维的研究。磷酸钙陶瓷纤维具有一定机械强度和生物活性，可 用于无机骨水泥的补强及制备有机与无机复合型植人材料。

         (13)其他生物陶瓷及复合材料。生物陶瓷已在整形外科、齿科、心脏外科等领域得到广泛使用。但生物陶瓷材料强度慨，韧性差，在生理环境中易疲劳损坏，而且制 造特异形材料非常难，在一定程度上限制了它的应用，所以人们开始二氧化锆相变增韧、纤维增韧，以及通过生物陶瓷涂层材料来研究开发新的陶瓷复合材料，以满足生物学材料发展的需求。

         （二）生物活性玻璃陶瓷 
         含有羟基磷灰石或磷酸三钙微晶，或在生理环境下能生成羟基磷灰石表面层的微 晶玻璃，都称作生物活性玻璃陶瓷或生物微晶玻璃。它是一个复杂组成的多相复合材 料，通常古有一种以上结晶相及玻璃相；具有不同程度的表面溶解能力，易被体液浸润，牛物相容性好，植人骨内能直接与骨结合；是新一代的人体硬组织修复材料，已 成为医用生物陶瓷的重要分支。

         1.特点与弪基磷灰石陶瓷相比，生物活性玻璃陶瓷的主要特点如下。

         (l)具有多元组成，可在较大范围调整其组成、结构和成分，赋予其新的性能， 如：生物活性、可切削性、可降解性，自凝固能力，可铸造成形。

         (2)化学性能稳定，可长期稳定行使功能。

         (3)机械强度高，微晶化处理提高母体玻璃强度几倍至十几倍。

         (4)含适量玻璃相，成形加工性能好，容易制成多种形态的医用器件，满足临床 要求。

         (5)制造工艺成熟，产品性能稳定，易于批量生产。可以铸造，压型烧结，涂层 复合，优于普通磷酸钙陶瓷。

         2.分类
         近年来主要研究工作进展和集中于可切削加工的生物活性玻璃陶瓷，铸造玻璃陶瓷牙冠修复材料，人工脊椎，多孔球形义眼座，表面活性涂层种植牙，药物缓释载体 材料等材料砑究和动物试验投临床应用研究。主要品种如下。

         (1)可切削生物陶瓷含有氟金云母及氟磷石微晶，可以用普通机床车削钻锯，任 意修整形状，对医生临床应用很方便，生物活性玻璃陶瓷具有其他陶瓷不可替代的灵 活性。

         (2)可铸造玻璃陶瓷，主要结晶相可以足HA、口- TCP或云母微品，它们主要用 于铸造爿：冠修复体，其颜色逼真，有荧光性，导热、膨胀系数、杨氏模量等理化性能与牙釉质十分类似，也是口腔矫形用索槽的理想材料。

         (3)以生物陶瓷为涂层的主剂，采用过渡层陶瓷制成的钛墓生物陶瓷涂层表面活 性种植牙，是一种梯度复合材料。较成功地解决r涂层与基底的膨胀系数匹配问题， 界面附着强度达I6.8MPa，剪切强度23MPa。若采用化学预处理和涂层微晶化工工艺， 可保证基底的强度和涂层的生物活性，外观均匀致密，超声强烈清洗不脱粉。动物试验及临床应用均确认其生物学性能优良，未观察到涂层脱落。

         (4)以生物玻璃粉为填料加无机凝固剂的自凝型生物活性陶瓷，具有可操作时间 S-15分钟，凝固时基本不产热，对机体无刺激，固化产物是羟基磷灰石，可与骨紧密融合等特点。在临床应用中，LJ缺损部位吻合性好，间隙小，町塑形，能保证手术部位的设讣形态，保证惨复效果，很受医生欢迎。

         (5)“可控降解生物陶瓷研究”。这是生物陶瓷的另一个重要领域，其特点是它替代损坏的硬组织后小必手术取出，降解后通过骨组织改建使修复达到自然骨的性能水 平。研究表明，适当组成的多组分的微晶玻璃电町成为生物降解材料，并能对其降解性能进行调节。降解机理研究发现，表面凝胶物的生成和胶原纤维的生长，形成了复 合凝聚体，纤维钙化赋予它初期强度。以前人们担心的骨生长和材料降解速度失配问 题，可能不会妨碍修复正常进行，由于降解过程不会很快完成，可以保证修复支架的 作用。

         (6)近年来生物活性玻璃陶瓷应用领域不断扩展，现在已由初期主要在门腔臆用 （例如：下颌骨置换、牙槽嵴增高、牙周病治疗、根管充填、盖髓、拨牙窝充填、预防 牙槽萎缩、骨腔充填等），扩展到外科（例如：人工脊柱，骨疏松治疗，人工关节松动的处理、膝关节髌骨等），整形外科（隆鼻术，颏部增高），五官科（人工喉管支架， 义眼台），药物缓释载体（抗结核药及抗痛药）等。 
         近生物活性玻璃陶瓷就基础研究而言其研究内容涉及体外陶瓷表面细胞培养、 增砬和分化能力，界面超微结构的观察，材料与细胞反应等。载有活细胞的陶瓷植入 物有骨诱导能力，称为陶瓷生物化技术，剥快速评价材料生物相容性，研究加速骨修 复的新材料都具右重要作用。同时，复合材料的发展受到广泛关注。除了以往的金属 一陶瓷复合，高聚物一陶瓷复合，陶瓷一陶瓷复合外，生物提取物与陶瓷的复合，如 骨形成蛋白、骨胶原、聚乳酸，壳聚糖等具有诱导成骨或呵降解功能的材料复合物的报道增多。在金属裘而制造陶瓷涂层的方法又打新的发腱。传统的等离子喷涂、烧结 等方法耗能多，影响表而活性，污染环境。近年国际上探索的新方法如SOL - Gel法，化学沉积法、电泳法、水热分解法、阳极氧化法等。
         具吸引力的是仿生法。动植物都有吸收和体内积聚无机物的能力，哺乳动物能在体温下，合成牙齿、骨、爪，在体 内产生各种结石；贝类能育成珍珠，贝壳是典型的复合榭料。在模拟牛理条件下，制 备HA涂层的研究取得重大进展。现在不仅在玻璃陶瓷表面，而且可以在金属、高聚 物捷至是棉制品表面制备HA膜，在不耐热的肚底生成陶瓷膜，对制造柔性人工器官 极有魅力。此外，生物玻璃陶瓷臆川领域不断拶腱。 口本采用玻璃与陶瓷综合工艺，以热等静压方法制成人工脊椎、髂骨等修复体，抗弯强度达215MPa，抗艇1080MPa，是已知。链固的玻璃陶瓷修复物。此外，含有铁 磁性物质的玻璃陶瓷用于肿瘤热疗，含放射.性同位素玻璃陶瓷周于肿瘤放疗，微孔玻璃陶瓷作药物缓释载体等。
 

         三、医用金属与舍金材料
         医用金属与合金是一种发展较早的生物陕学捌料。它们作为巨用材料的应用可以追溯到几百年前。早在16世纪就有人把会用于治疗上鄂开裂，但是直到1890年才成 功地利用贵金属银对病人的膝盖骨进行丁缝合，1857年Hansmann用薄钢板加用镀镍钢螺钉进行骨折治疗之后，才开始金属捌料在整形外科领域中研究。
         医用金属材料真正 得到发展和临床应用是20世纪30 年代以后，1936年，钴铬合金首先用在齿科，随后 叉在骨科应用成功，同期又相继开发出性能优良的不锈钢并成功用于临床。50年代末 钛及合金用做内固定材料临床应用成功，70年代Ni - Ti形状记忆合金进入医用材料行 列，由于钛及其台金的良好综合力学性能、耐腐蚀性能以及优异的生物相容性而受到 特别的重视，成为医用金属捌料领域活跃的一支新军。
         此外，先后应用于临床的金 属材料还有稀有金属钽、铌、锆、稀土永磁合金以及金属基跃用复合材料。 近20年，与发展迅速的医用高分子，生物陶瓷，天然生物材料等其他生物材料相比，医用金属材料是一个发展较缓慢的领域，但由于金属材料具有其他材料不能比拟的高机械强度干¨优良的疲劳性能，目前仍然足临床上应用广泛的承力植入材料，特别是作为骨、关节和牙等硬组织的修复和替换外科植入材料是其他生物材料所不能替代的。

         （一）医用不锈钢
         经过一百多年的发展与演变已形成一个较完整的医用不锈钢系列，其中应用多 的是奥氏体超低碳316L和317L不锈钢，低碳以防止捌料的品问腐蚀，并提高材料在 生理环境中的抗蚀性，这二种合金已于1987f二纳入了国际标准ISO5832和ISO7153中，我国已于1990年制定了相应的国家标准GB12417 - 90，并于1991年开始实施。 医用不锈钢，特别是奥氐体316L不锈钢，由于具有较好的生物相容性、综合力学 性能，加工工艺简便，成本低廉等在骨科硬组织的修复替换和齿科修复中取得了广泛 的应用。 
         医用不锈钢在人体生理环境_F会出现点蚀、晶间腐蚀，应力腐蚀及腐蚀疲劳，长期植入的稳定性不好；密度和弹性模量与人体硬组织间距较大，力学相容性差；溶出 的镍离子有可能诱发肿瘤的形成；本身为生物惰性，难于和生体组织形成牢同的结合。 基于上述原凼，不锈钢做为医用材料的应用比例呈下降趋势。

         （二）钴基合金

         钴基金合是应用较早的一种医用金属。医用钻基合金主要有COCrMO、COCrWNi、 CONiMOWFe以及MP35NCONi合金等，其中应用多的是铸造钴铬钼合金，该合金已 被纳入ISO5582/4标准，我国于1990年也将其列人GB12417 - 90标准。 钴基台金除一般地满足生物体对材料的生物、物理和化学性能要求之外，其主要特点是具有比不锈钢更好的耐腐蚀性、耐磨性和优异的铸造性能，易于产品成型加工。 钴基合金制做髋、肩、肘、膝关节等以及各种接骨板、义齿、在整形外科、齿科获得 了广泛应用。 钴基合金的主要问题是溶出的CO、Ni等离子会造成皮肤过敏和毒性反应，可能导 致组织坏死和檀入件松动。铸造钴基合金制做髋关节等承山较大的植入件的强度与疲劳性能尚显不足，铸件性能对缺几较敏感。

         （三）医用钛及其合金
         钛及其合金是进入医用金属材料领域较晚的一类生物医用材料。由于其比强度高弹性模量低，良好的综合力学性能，优于不锈钢的生物相容性和耐腐蚀性等优点，已成为有发展前景的医用材料，钛系医用材料的研究与开发是目前国内、外的一个热点研究领域。 钛系材料在临床上较多应用开始于20世纪70年代中期，目前已在整形外科（各 种关节和固定器械）、口腔与颌面外科（义齿、种植体等），颅脑外科，心血管系统 （心脏瓣膜，起搏器密封盒）等领域获得应用。虽然现在钛系制品在接个医用金属材料领域所占的比例还比较小(<6%)，但从发展态势看，钛系医用材料的应用比例呈上 升趋势。 
         钛系医用材料存在的一个问题是品种太少，在已列入标准的二个品种中，工业纯 钛强度偏低，TC4合金是为宇航开发的结构材料，把它作为医用合金存在着工艺性能较差、疲劳和断裂性能不理想、弹性模量偏高、含有毒性组元钒等问题，为此各国都 在致力于研制与开发具有更好生物相容性和综合力学性能的新型医用钛合金。 我国开发的TAMZ系列钛合金其细胞毒性，急性溶血，皮下埋藏，骨内种植、腐蚀等系统试验表明，新合金具有良好的生物相容性，与TC4合金比较，新合金具有如 下特点：

         ①具有650 - 850MPa的中等强度；

         ②生物相容性优于TC4．不含毒性组元；
         ③高韧性，冲击韧性为TC4的2倍，断裂韧性是TC4的1.6倍；

         ①扰应力腐蚀性能好，KISCC值为TC4合金的1.5倍；

         ⑤疲劳强度为TC4合金的1.2倍；

         ⑥工艺性能优于TC4， 易于加工各种医用产品和医疗器械同不锈钢、钴基合金等其他金属一样，钛植人体也 同样存在与生物体硬组织的结合问题。为了使形态结台成为更好的生物活性结合，80年代中期国内许多单位开展了粉末钛多孔种植体、多孔人工髋关甘和具有活性表面的钛基复合医用材料的，“泛和深入研究。

         （四）Ni- Ti形状记忆合金
         Ni - Ti记忆合盒是进入医用生物材料领域晚的一种金属材料，由于已不仅具有 生物材料所要求的良好力学性能和生物相容性能，而且可以通过特殊的热处理，使其 能在37℃下通过热弹性马氏体发生相变恢复到预先设计好的形状，因此是矫形外科，管腔状组织器官治疗的理想生物医用材料。目前Ni- Ti齿科矫正丝、齿冠、托环、脊椎、颈椎矫正器械、血栓过滤器、血管扩张支架、栓塞器、止鼾器、前列腺扩张支架、 节育环等已获得初步应用。可以预计，随着研究与开发工作的深入，形状记忆合金的应用领域将会不断扩大。 Ni - Ti记忆合金的主要问题是性能肘成分较敏惑，工艺性能差，成本高，溶出的 镍离子向组织扩散町能产生毒性，为此正在开发、研制无镍钛基形状记忆合金。

         （五）医用贵金属
         贵金属，金、银、铂及其合金具有稳定的物理化学性能、优异的加工性能和良好 的生物相容性，质地华美、贵重，是应用历史悠久的医用金属。目前做为齿冠、齿桥、齿托、卡环、充填件、种植体等仍广泛应用在齿科修复中。 长期以来，巨用贵金属的研究进展缓慢，现代广泛采用的贵金属牙科合金大多是 存Au AG - Cu三元系基础上发展起来的老合金，包括I型软铸造合金，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型 硬铸造合金以及银基汞齐合金等。 
         贵金属价格的上涨促进了非贵金属牙科合金的研究与开发。国外20世纪50年代， Ni - Cr、co -Cr等非贵金属假牙就已经在临床上获得广泛应用，国内非贵金属牙用合金始于60年代，但正式推广的成果不多，80年代西北有色金属研究院开发了镍基非贵金属牙用烤瓷合金(YKH - l)，现已批量生产并在临床上获得应用。 金属材料作为医用材料植入材料，在临床使用中仍暴露出一些问题。
         医学植入材料长期在人体环境下，不仅要求材料具有良好的工艺成型和力学性能、物理性能，而 且要求良好的牛物相容性和优异的耐腐蚀性能。至今在临床应用的材料中，还没有一种材料能全部满足要求。多年研究与临床应用发现，医用金属材料需要解决的共同问 题如下。

         (1)腐蚀问题。在生理环境中316L、317L、COCrMO合余均存在程度不同的均匀腐蚀与局部腐蚀，钛合金耐蚀性较好，但仍有关于轻微腐诎的报道。

         (2)毒性问题。不锈钢中的Ni，钻基合金中的CO、Cr，钛合金中V、Ni等离子腐蚀后扩散到周附组织导致。

         (3)界丽问题。医用金属材料植入体内后，其外表面为一层包囊性纤维所包绕， 难于与组织形成牢固的结合，即币具备生物活性。这是金属医用材料存在的普遍问题， 开展具有活性表面的金属基复合捌料研究是解决这一问题的有效的途径。

         (4)力学相容性问题。不锈钢和钴基合金的弹性模量与人体骨硬组织相差一个数量级，钛合金在医用金属材料相对低些，但也有4-5倍之差。

         (5)综合性能不理想。已列人生物材料标准中的品种存在强度偏高或偏低，疲劳性能不理想，工艺性能差等问题，各种植入体还不能满足生物医学对材料性能的要求。 上述问题涉及到材料科学、材料工程、生物学、医学等诸领域，多学科的合作是 解决问题的必要条件。 从材料本身属性看，不锈钢、钴基合金是难以全部解决上述问题的，而钛台金则 是有可能满足要求的医用材制，因此新型钛合金的开发就成为生物工程材料的研究热点。

         四、天然生物材料及表面活性修饰材料

         天然生物材料是人类早使用的医用生物材料。由于20世纪50年代中后期大量 合成高分子捌料在医学中的应用，天然生物材斟逐步退居次要位置。天然生物材料固有的一些特点，如：功能性强、生物相容性好、生物可降解性、可吸收性、体内使用 安全性等不可替代的优点，使人们一直没有放弃对它的研究。近年来，生物材料的生 物帕容性问题越来越受到人们的关注，天然生物材料的特点受到研究者的重视，特别 是杂化生物材料的JT发，生物材料表面修饰技术成为生物材料研究热门课题之后，天 然生物材料的研究叉进入到一个新的发展阶段。

         （一）天然聚糖类材料
         聚糖是由许多单糖分子经失水缩聚，通过糖苷键结合而成的天然高分子化合物。 聚糖水解后如果只产生一种单糖则称为均聚糖如纤维素、淀粉等，如果终水解J忙物是二种或二种以上单糖则称为杂聚糖如菊粉等。杂粜糖的种类虽然很多，但存量远不 及均聚糖。

         自然界广泛存在的聚糖主要有：

         ①植物聚糖，如纤维素、半纤维素、淀粉、 果胶等；

         ②动物聚糖，如甲壳素、壳粜糖、肝素、硫酸软骨等；

         ③琼脂聚糖，如琼脂、 海藻酸、角叉藻聚糖等；

         ④博类聚糖，如D-葡聚糖、D半乳聚糖、甘露聚糖等；

         ⑤微生物聚糖，如右旋糖酐、黄原胶、凝乳糖、出芽短梗孢糖等。

         l.纤维素

         纤维素是由D-吡喃葡萄精经由β-1.4糖苷键连结的高分子化台物，具有不同的构型和结晶形式，是构成植物细胞壁的主要成分，常与木质素、半纤维索、树脂等伴 生在一起，是存在于自然界中数量多的碳水化台物。虽然人们发现纤维素已经150多年，但是由于它的结构复杂性，至今仍然不能说对其十分清楚，纤维素的分子呈长链状，是一种结晶性高分子化合物，不同种纤维素之间的结晶结构存在差异，天然纤 维素属纤维I型，再生纾维隶属纤维Ⅱ型。 纤维素在医学l重要的用途是制造各种医用膜。
         如在血液净化中广泛应用的铜仿膜、醋酸纤维膜及近开发的血仿膜等等。也可以用醋酸纤维制成血液滤过膜与血浆分离膜。近开发的全氟酰基乙基纤维素具确良好的力学性能，抗张强度大约为23MPa，断裂伸长50 % - 60%，它能够溶于大多数有机溶剂，成膜性能良好，且具有较好的CO2和O2的透过性能。虽然在气气接触时，CO2和O2的通透性只为二甲基硅橡胶的十分之一，但是由于可以制成超薄(1- 3μm)薄膜，然后层压在多孔聚丙烯 上以获得适当的物理支持，其CO2和O2的透过率（气一气）大约是甲基硅橡胶的四倍，而气体一血液界面的O2和CO2透过率则和甲基硅橡胶相当。全氟酰基乙基纤维基的表面自由能很低只有2Pa/cm，在动物实验中显示出优良的抗凝血性质，腔静脉和肾栓塞试验表明，其比各向同性碳还要好。因此用于人工肺时，不采用全身肝素化也能成功地防止血栓的形成。
 

         2.甲壳素与壳聚糖

         甲壳索的学名为1，4-2乙酰胺基-α-脱氧-β-D萄聚糖。壳聚糖是甲壳索脱 去部分乙酰基后的产物。它存在于动物的甲壳，其产量仅次于纤维素的天然聚糖。近年来在医药、生物医学工程技术申得到广泛的应用。 在医学领域，甲壳求和壳聚糖作为一种生物相辑性良好的新型牛物#A料正在受到 人们的普遍重视。其中町吸收缝线、人工皮肤已进入临床应用并有商品出售。 利用壳聚糖作为包膜材料制造胶囊进行细胞培养和人工生物器官，是其重要的应 用方面，借助于壳聚糖聚阳离子特性与海藻酸钠、羧甲基纤维素等带负电性的高分子 聚阴离子反应，可制备不同形状的微胶囊，使高浓度细胞的培养成为可能。 多孔的甲壳素海绵在口腔外科领域用作拔牙：创伤、囊摘除、齿科切除部的保护材料，不仅可促进创伤的愈合电容易脱除，对细菌的增殖也有一定的抑制。 壳聚糖可用作眼科敷料，在动物实验中发现壳聚糖与动物的服膜相容性良好，而 且能够生成较多的戚胶原和成纤细胞，有利于眼疾治疗。壳聚糖的乙酸溶液和氯化锂 二羟基乙烯氧化硫的混合物可形成可靼性膜以川束制备各种形式的透镜（接触眼镜）。

         3.糖胺聚糖
         糖胺聚糖是一类聚阴离子，是氏链不分支的糖，具有羧基和硫酸基。其基本结构单元是由糖醛酸与乙酰氨基己糖组成的二糖。现已确定结构的糖胺聚糖有七种，即透 明质酸、4-硫酸软骨素、6-硫酸软骨素、硫酸皮肤案、硫酸角质素、肝素及硫酸乙 酰肝索。它们在人体组织的结构材料中起着重婴的作用。 糖胺聚糖在体内大都和蛋白质结合形成一类糖蛋白蛋白聚糖，又称粘蛋白。蛋白聚糖与一般糖蛋白不同，其所含主要为乙酰氨基己糖和糖醛酸，而且糖含量远远大于蛋白质的台餐。一般精蛋白分子中，蛋白质含城大于精的含量，所含的糖为中性糖、 碱性糖或两性糖，多以不规则分支的寡糖形式存在。糖胺聚糖与蛋白质键合除透明质 酸外，其余六种均与蛋白质姒共价键相连。 组织基质中含有丰富的糖胺聚糖从而使组织基质具有许多重要的生理功能。

         (1)调节细胞外液的化学组成。组织巾糖胺聚糖对水的亲和力较强，对保持组织中的水分有熏要意义。同时糖胺聚糖中含有较多的陵陀基团，对于细胞外液中Ca2+、 Mg2+、K+、Na+等阳离子有较大的亲和力，因此电能调节这些阳离子在组织中的分 布。

         (2)促进创伤愈合。在皮肤创伤后形成肉芽的过程中，通常都先有糖胺聚糖增生 的现象，此种增生能进一步促进基质中纤维的增生，其机理虽不清楚，然而糖胺聚糖 确有促进创伤愈合的作用。与此类似，糖胺聚捌池有促进组织纤维的作用。

         (3)润滑作用。糖胺聚糖具有较大的粘滞性，附着于组织表而，能缓冲组织之问 的机械磨擦，闻而具有润滑、保护作用。例如关节滑液中糖胺聚糖（主要为透明质 酸），附着于关带面上，具有润滑作用。 由于这些作用，精制的糖胺聚糖在医学上有广泛的应用。如透明质酸钠作为防止 组织粘连的材料广泛用于外科各种手术，它也可为眼科手术提供了术野空间而成为眼科人工晶体植入术必不可少的材料，它为组织润滑剂在骨科对于退行性关节炎的治疗 起着积极的作用。肝素利用它的抗凝血性能由它制成的各种制品茌临床得到广泛的应
用。

         （二）天然蛋白质材料
蛋白质广泛存在于动物和植物体中，也址人们早使用的生物材料之一。作为医学材料应川，主要是结构蛋白，如胶原、弹性硬蛋白等。近年来其他蛋白如纤维蛋白 原，血红蛋白，由于它们的特殊功能在医学上得到有效的应用。

         1.胶原
         胶原是人体和脊椎动物的主要结构蛋白，是支持组织和结缔组织（皮肤、肌腱和骨骼的有机部分）的主要组成部分。 胶原蛋白的基本单位称原胶原蛋白，它是由大约1000个氨基酸基构成的α肽链所组成，其分子量约为30万。胶原中也含有一些糖类，例如在I型胶原中大约含有低于1%的糖类，主要有β-D半乳吡喃糖、羟基赖氨酸和a-D吡喃葡糖基－(1-2) -β-D-吡喃半乳糖基羟基赖氨酸。 由于胶原作为生物材料作用于人体，因此对其免疫学问题必须进行详细了解。致免疫性是指材料在动物或人体引发抗体产生的能力。
         免疫反应不只取决于材料的性质， 也和动物个体本身、种属以及给药途径和频率有关。和其他蛋白相比，胶原确不易引 起免疫反应，但其短的原肽端因种属间的差别较大而表现出较大的抗原性，因此在使用时常将其原肽端切除，以降低胶原的抗原性。 胶原作为一种天然生物材料，与人体组织相容性良好，植人人体后无刺激性、无毒性反应，能够促进增殖，加快创口愈合并具有可降解性，可被人体吸收，降解产生 也无。从加工性能讲，利用胶原分散体的再生可加工成不同形状的制品，例 如制成胶原凝胶、胶原膜、纤维无纺布、手术缝线、海绵、粉未和空心纤维等。

         2.纤维蛋白
         纤维蛋白是早使用的医学材料之一。 纤维蛋白原是一种I札浆蛋白，在凝血酶的作用下可发生凝固，其在血浆中的浓度 约为200 - 500mg/100ml。人类和牛血浆的纤维蛋白原的分子量约为33 - 34万之问，氨 基酸的组成相差也不大。除氨基酸外，纤维蛋白原也含有少量糖，其产生于肝脏，半 衰期约为4-6天。由纤维蛋白原转变成纤维蛋白系由下述三个过程所构成。

         ①蛋白水 解：纤维蛋白原一纤维蛋白单体。

         ②聚合：N纤维蛋白单体一可溶性纤维蛋白多聚体。

          ③凝固：M纤维蛋白多聚体一稳定的纤维蛋白多聚体。

         由此可见，只要在凝血酶和钙离子的参与下，即可制得纤维蛋白的多聚体。纤维 蛋白可以用不同方法进行化学改性，其中包括放射性碘化法，用重氮甲烷和甲醛甲基 化，与合成高分子进行接枝和在纤维蛋白上进行酶的固定等。 纤维蛋白主要来源于血浆蛋白，因此具有很明显的血液相容性和组织相容性，没 有毒性和其他不良影响。作为止血剂、创伤愈合剂和町降解生物材料在临床上已经应 用很久。
         纤维蛋白的生理功能主要为止血，大的创伤其凝血机制受血小板粘附、血管 收缩和纤维蛋白形成的效率影响。除止血功能以外，纤维蛋白可明显地促进创伤的愈 合，在愈台过程中，纤维蛋白被认为有明显的营养价值。从另一角度看，纤维蛋白可 作为一种骨架，以促进细胞的增长，纤维蛋白还具有一定的杀蔺作用，其沉积和移除的相对速率对维持血管完整起着重要作用，这一般归因于其作为外体细胞而被机体识 别。 
         3.血红蛋白(Hb)血红蛋白大量存在于血液红细胞中，目前主要从哺乳类动物如牛、猪等的血液中提取血红蛋白。人与此类动物血液Hb的对比试验表明两者的蛋白结构无明履区别，携氧能力、氧解离性能和分子量亦基本相同。电可利用分子遗传技术培养重组血红蛋白( rHb)。它是通过微生物发酵而产生的。目前有试验通过生物技术制备Hb，此种 rHb含有一个降低了氧亲合力的突变型编码β珠蛋白基因和一个串联在一起复制的α珠 蛋白基因。通过融合两个α 球蛋白砸基可显著提高Hb分子的血液半衰期达3-4倍，防止Hb解离为α、β二聚体。 
         血红蛋白主要用来作为血液的代用品，即人工血液。关键是如何提高血红蛋白的携氧能力和减少应用中的副作用，日前研究要解决以下一些问题。

         (I) Hb四聚体分解。目前的方法有分子内交联、分刊可交联或聚合、共轭和微包囊。单纯一次交联的效果不佳而微包囊易发牛聚集和融合，新研究结果表明只有经过分子内和分子间交联的双重处理才可达到满意效果。

         (2)红细胞内有效成分的丧失。首先是调节Hb氧亲台力的2，3-二磷酸甘油酸( DPG)需以2，3- DPG类似物对Hb做吡哆醛化处理。微包囊Hb则需将2，3- DPG一并包裹在微包囊内。此外，Hb由于失去了细胞内各种酶催化的氧自由基清除剂和细 胞膜上抗氧化剂的保护作用，易氧化成高铁Hb产生氧自由基，而氧自南基对脑、心肌、肝、肺和肾均有直接的毒性。需使用氧自由基清除剂或以维生素E做预处理。

         (3)等渗胶体浓度。在全血巾Hb的浓度为14mg/dl，而游离溶液中此浓度的Hb所产生的胶体渗透压为等渗压的两俯。因此限制了Hb的血浆浓度仅为7mg/dl，故其 携氧作用亦减半。需经聚合才可使Hb的等渗胶体浓度提高至10.5mg/dl，而微包囊Hb则需加白蛋白调节胶体渗透雎以提高Hb浓度。

         (4)纯度。位于红细胞膜细胞质侧的磷脂酰乙醇胺和磷脂丝氨酸对Hb的亲合力很 强，常残留于提取的Hb中。Hb还易被细胞内毒素污染。含有细菌内毒素、基质氨基 磷酯、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸的Hb可引起炎性反应。含有基质氨基磷酯、非Hb蛋白和肽类的Hb则致咀管收缩反应。纯化的Hb仍有外渗现象可致肝、肾损伤。 上述问题亦须在制备过程中加以解决，如施行灭菌处理，控制Hb制品的分子量等措施。

         （三）活性表面修饰材料 
         所谓活性表面修饰材料是指表面【司定了具有牛物活性物质的生物材料投其制品。 生物活性物质包括：细胞因子、酶、抗体、抗菌素、肝索、胶原、透明质酸钠等，从而使这些材料与制品具有新的功能及优异的生物年甘容性。

         1.表面修饰的主要方法

         (1)表面包埋涂层。用具有渗透性能与被涂材料具有较强亲合力的材料包埋各种 活性物质，涂覆于被涂捌料或制品袅而，如天然橡胶导尿管表面涂覆含抗菌素的硅橡 胶使导尿管具有防感染的功能。

         (2)表面喷涂。用等离子或其他喷涂技术将生物活性物质喷涂于材料与制品表面，如等离子喷涂羟基磷灰石于种植牙表州制成的活性表面种植牙。

         (3)离子键合。将与被涂材料采合力强的聚阳离子（或聚阴离子）涂覆于材料或 制品表面，然后与离子型生物活性物质，通过离子键台固定于材料与制品表面，如利 用阳离子聚丙烯酸酯涂复导管表而固定肝素，制成抗凝血导管，川于临床诊治。

         (4)共价键合。由于许多活性物质都是含有羟基、羧基、胺矩等化学活性基团 采用迭氮法等共价键合的方法，将这些活性物质直接固定在生物材料与制品的表面， 如将尿酶固定在海藻酸钠微球珠表面，用于临床快速检测血中尿素浓度。

         (5)离子束溅射。利用高能离子柬溅射的方法将活性物质直接溅射在材料与制品 表面，如将羟基磷灰石溅射涂层于人工关节表面，以利于生物固定人工关节。 
         2.表面修饰的主要领域 表面修饰不仅仅限于生物活性材料，一此生物相容性优异的材料对植人物表面进 行修饰，都能有效地改善植入物的牛物相容性干¨组织修复。特则是近年，梯度修饰技术的发展必将推动植入外科技术的迅速发展。目前发展迅速和蛙活跃的领域如下。

         (1)碳质涂层材料。碳质涂层具有无毒、阜物相容好、耐磨损等特性，逐渐受到人们的重视，低温热解同性碳涂层成功用于心脏瓣膜碟片就是一个明鼎的例子。近年 来，国内外均报道采用碳涂层作为人[骨与人_二骨关节材料，取得了一定的进展。国外文献报耳，在高分子材料上低温热解沉积碳涂层作为导管修复植入物。

         (2)羟基磷厌石涂层。羟基磷灰石是天然骨与牙齿的主要纰成部分，国内外均致力于羟基磷灰石材料的研究与应用，取得r令人欣慰的结果。羟牲磷灰析材料具有良 好的生物学相容性，但是强度较低，无法满足人工骨与人工齿的负重要求。采用大气 或真空等离子喷涂技术，呵以在各种金属基材上喷涂羟基磷灰石涂层，涂层工艺技术 已基本解决，对涂层性能与结构亦有一定的了解。
         动物试验与临床腹用证明，羟基磷灰石涂层具有良好的生物相容性，可使治愈时间缩短，与骨组织结合牢固，人工齿根可以承受咀嚼力，在氧化铝人工种植体表面烧结羟基磷灰石涂层亦取得了可喜的结果。

         (3)陶瓷涂层。医用生物陶瓷涂层义分氧化物涂层和非氧化物涂层材料，氧化物 涂层材料主要有Al2O3、ZrO2、Al2O3 - ZrO2、TiO2、TiO2 - Al2O3等。将上述材料注入等 离子体射流中熔化，并以极快的速度沉积于基体金属的表面并形成涂层。涂层由熔化了的粉末颗粒堆积而成，含有众多的气孔与裂纹，其气孔率约占涂层体积的5%~30%，涂层表面较为粗糙。动物试验证明，动物肌肉、骨组织占涂层表面粘着紧密， 无明摄组织反应．有较好的牛物相容性，国内外对此材料的工艺研究较多，材料基本 性能测试数据较为系统，但生物学与组织学性能尚不完整。
         我国早在20世纪80年代初，将加有氧化物涂层的人工骨与人工关节应用于临床，已超过200余病例。植入物无需骨水泥固定，初期临床效果良好。可惜的是未能作长期的临床随访与观察。为了 减小氧化物涂层形成过程中的热应力，改善涂层材料与基体的结合力。国内外学者均致力于金属陶瓷梯度涂层材料的研究，已取得一定的结果。 近几年，非氧化物陶瓷涂层发展较快，涂层材料主要为氮化物、碳化物、硼化 物和硅化物等，用作植人体的抗磨损和腐蚀保护。采用的工艺技术有物理气相沉积、 化学气相沉积和表面改性技术。TC4钛台金经表面氮化处理，形成氮化钛，在常温模 拟人体液中浸泡，其腐蚀性能有明屁改善，采用离子注入技术，在不锈钢、钛合金、 CO- Cr- MO合金表而注人C、N、B等元素，可有效地提高人工骨与人工齿根的耐蚀、 耐磨性能。
         此外，生物相容性亦有较大的改善。 (4)玻璃涂层。医用生物玻璃涂层的发明，在于提高金属植入物的表面活性。涂层的主要组分为Na2O - CaO - SiO2 - P2O5体系。为了改善它们的制备工艺性能，有时 添加适量的Al2O3、MGO、Fe2O3. TiO2等化合物。医用生物玻璃涂层的制备工艺主要为涂刷烧结工艺和等离子喷涂技术。等离子喷涂医用生物玻璃涂层与钛合金基体有较好的结合性能。动物试验证l则：生物玻璃涂层能与骨组织发生化学结合，结合界面处 具有明显的Ca、P成份的过渡区，加有等离子喷涂生物玻璃涂层的钛合金人工骨、人工齿根已成功地应川于临床，分别超过50和200余病例，蛙长植入期已达5年以上。 手术无需骨水泥固定，使用效果尚属满意。

         (5)金属涂层材料。医用牛物金属涂层材料主要是指多孔钛涂层，国外已有较多 的研究和应用报道。由于金属钛粉在空气中易氧化，必须采用真窄等离子喷涂，国内 亦开始此方面工作。在适宜的工艺条件下，真空等离子喷涂钛涂层的气孔率可高达40%。动物试验表明，骨卟粱能深入涂层气孔。植入6周后，骨组织与多孔钛金属涂 层间的结合强度与天然骨相近似，临床应用表明，植人物无需骨水泥固定，使用效果良好。
         近期的文献显示金属钛和羟摹磷灰打有着良好的发展前景。特别是制备钛一羟 荩磷灰石梯度涂层材料，以适合人工关节、人工齿根以及其他植入体的需要；作为耐 磨涂层材料，陶瓷涂层和金属植入体表面改件很有希望；发展某些骨诱导能力的涂层 材料亦应予重视。