可切除胃肠间质瘤的术后风险评估标准及其评价

　　对于原发局限性GIST，外科手术是可以治愈的手段。但即使是完整切除，术后复发的风险仍然持续存在。所以，对术后GIST患者进行复发风险评估十分关键，可提示预后和指导术后是否需用分子靶向药物伊马替尼进行辅助治疗但在实际工作中，准确预测局限性GIST的恶性危险程度尚有一定困难，文献报道意见不一。 　　

　　以往，对GIST复发风险的研究重点放在区分良、恶性GIST的组织学标准上。虽然在组织学上通常能区分出高度和低度转移潜能的GIST，但并不可靠。组织学定位良性的GIST也可以出现转移，而组织学定位恶性的GIST并非都会致命因此.近年来研究的趋势已转向复发风险评估。即独立分析一系列肿瘤特征，并将它们与或好、或差的预后联系起来。不同特征组合可以区分高危组或低危组按Lewin’等21992年公布的标准，将GIST的良恶性分为3类:(1)恶性，组织学证实的转移，或浸润到邻近脏器;(2)潜在恶性，具备以下任一指标者:胃部肿瘤大于或等于5.5cm、肠道肿瘤大于或等于4cm，核分裂像胃部肿瘤大于或等于5/50HPF、肠道肿瘤大于或等于1/50HPF，有肿瘤坏死，核异型性明显，细胞丰富，上皮样细胞呈巢状或腺泡状;(3)不具备上述指标者为良性。由于Lewin等}z}的标准不能很好地反应GIST的生物学特性和评估复发风险以及指导术后是否需用分子靶向药物辅助治疗，故现已很少采用。 　　

　　一、F/NIH共识方案(Fletche:分级标准)
　　2002年，美国的Fletcher等3I2位病理学家对判断GIST预后的指标进行了讨论，会议结果根据与会者的个人经验提出了早的2002NIH共识方案，即F/NIH共识，为GIST的规范治疗及预后判定奠定了基础。该方案认为，所有GIST均具有恶性潜能，不再需要区分良、恶性;主要评价指标是肿瘤大小和核分裂像，并以此为依据将GIST分为高、中度、低和极低4个危险组，见表1-3。 　　

　　F/NIH共识方案的不足，一方面是表现在非恶性GIST的分布从极低危险度至高危险度这样一个大范围，而这些患者之间的5年无瘤生存率和总生存率差异无统计学意义;另一方面，极低危险度、低危险度和中危险度之间的5年无瘤牛存率和d牛存率差异无统计学意义而高危险度组内3个亚组间5年无瘤生存率和总生存率存在差异因此，F/NIH共识标准存在分级不清以及级中有级的问题，在指导临床治疗上，可能存在过度治疗以及治疗不足的现象。 　　

　　二、AFIP分级标准(Miettinen分级标准)
　　2006年，Miettinen等a-研究发现，具有相似肿瘤大小和核分裂像，但生长于不同部位的GIST其危险程度之间相比，差异存在统计学意义。在F/VIH共识标准(Fletche:分级标准)的基础上，，Miettinen等“又加人了肿瘤生长部位这一预后参数，提出了GIST危险度风险分层的又一个标准，即美国陆军研究所(}FIP)分级标准，该标准与F/NIH共识标准(Fletche:分级标准)大的不同在于对胃和小肠GIST的危险程度采用了不同的评判标准。见表20F/NIH分级标准m和AFIP分级标准都将局限性GIST的危险程度分为4级，前者按照肿瘤大小和核分裂像两个参数把GIST分成7组进行评估;而后者在前者两个参数的基础上增加了病变部位这个参数，把GIST分成8组进行评估，较F/NIH分级标准更为精确，按不同部位对G工盯进行危险程度评估，对准确认识其生物学行为更有价值F/NIH分级标准缺乏具体的统计资料，明显高估了胃GIST的生物学潜能，尤其是那些核分裂像少、体积大的肿瘤a-s。但}FIP分级标准较为复杂，临床实际操作应用有一定困难，不如F/VIH分级标准简明易接受。 　　

　　三、判断GIST预后的改良 　　

　　NIH标准随着分子靶向药物治疗的开展，对GIST生物学行为评估的准确性提出了更高要求，进一步的深人研究发现，原发部位和肿瘤破裂(无论是肿瘤自发破裂或是术中发生的破裂)均是独立的预后因子。2008年，NIH对原先的分级方案做了修订，加人了肿瘤部位和肿瘤破裂两项危险度评估的指标，并强调，只要出现肿瘤破裂即归为高危组。见表30该方案比较简明，易于记忆和操作，依据2008改良NIH方案的GIST风险分级与预后有良好的相关性，临床实用性强。因此，我国GIST共识也以此标准进行GIST风险分类。 　　

　　四、GIST的TNM分期标准
　　2009年，AJCC在肿瘤大小、核分裂像和肿瘤原发部位基础上加人淋巴结转移及其他部位转移2个参数，提出GIST的TNM分期标准9按照TNM分期，各期胃GIST的疾病进展率分别为:IA期。}2%,IB期3%--4%,II期12%一15%,IQA期49%,IIIB期86%;各期小肠GIST的疾病进展率分别为I期0--2%,II期23%,IIIA期49%--50%;IIIB期72%-89%'。与其他分级标准相比，TNM分期标准大的不同之处在于，将出现淋巴结转移或其他部位转移作为判断GIST预后的参数，只要出现就归为W期。Rutkowski等’z]的研究表明，TNM分期标准与原发局限性GIST术后无瘤生存时间有较好的相关性，与患者总生存时间同样具有意义。
　　

　　根据我们的研究，TNM分期对于判断GIST无瘤生存及总生存时间均具有统计学意义.并且同一危阶组中胃和非胃组、不同肿瘤大小、不同核分裂像之间无瘤生存率和总生存率的差异均无统计学意义，间接说明TNM分期标准作为GIST判断预后标准较F/NIH分级标准更为合理。淋巴结转移在GIST较为少见，到目前为止其临床意义仍不清楚。TNM分期将其也作为一预后的参数的依据仍不明确。总之，由于对GIST的TNM分期临床研究较少，仍需更深人地临床研究以准确地判断其对GIST预后的临床意义。 　　

　　五、数学模型评价GIST的复发风险概率 　　

　　虽然对原发局限性GIST完全切除后的复发风险评估变量、风险等级等已确定，但无论是F/NIH分级标准，还是AFIP分级标准，或是2008改良NIH标准等风险识别方法，对具体患者而言仍无法提供较为准确的复发风险概率，难以满足临床需求。因此，有学者尝试应用数学模型精确计算来评估G工ST患者的复发风险概率，包括2009年JasonSGold风l途列线图、2011年Rossi列线图、2012年Joensnn等高热线图等列线图亦称诺模图，是一种古老的图形界面的统计模型.以简捷、直观、方便的特性深受欢迎，在临床应用中，医生可将预后指标状况对应的分数相加并得出总分通过总分得出对应的复发转移概率_对实现个体化评估与治疗以及准确预测预后有着重要的意义2009年Gold等is一建立了个评估<}hT复发风险的列线图模型。将普遍认可的具有预后意义的3个风险因子变量.即肿瘤大小、核分裂像和肿瘤部位的评分相加对应得到2年和5年RFS。其预测RFS、复发风险概率的准确性优于F/NIH共识、AF1P标准和改良NIH标准二能准确预测个体患者的复发风险概率2011年，Rossi等[}e在对1980-2000年意大利3}个医疗单位526例c-kit阳性的局限性GIST患者手术切除后10年总生存率的自然过程分析后，建立了GIST生存过程中风险评估列线图模型(即Rossi模型)，Rossi模型综合了患者的年龄、肿瘤大小和核分裂像信息，在该模型中核分裂像对预测复发风险贡献大;模型的判别能力为C=0.72，优于F/NIH分级标准(C=0.64)和AFIP分级标准(C=0.63)能很好地适用于不同的GIST患者人群，更准确地反应GIST患者术后复发风险概率。但Rossi模型并未经过验证，对不同人群中的预测效果仍需进一步研究。 　　

　　2012年，Joensuu等ro〕在研究局限性GIST患者完全切除后是否需要接受辅助伊马替尼治疗的过程中，通过10项研究对2560例局限性GIST完全切除后未接受伊马替尼辅助治疗的患者，用F/NIH,AFIP和改良NIH个复发风险预测模型对CIST肿瘤术后复发风险进行分层，用比例风险非线性模型评估预后因素，发现肿瘤大小和核分裂像与GIST术后复发风险存在非线性关系，通过包括肿瘤大小、核分裂像、肿瘤部位和肿瘤是否破裂在内的非线性模型开发出一种新的预测GIST患者预后的等高热线图。见图1应用预后等高线图估计手术后的15年无复发生存率为59.90Ic(95%C1;56.2-63.6)，在随访的前10年，几乎无复发。主要不良预后因素有肿瘤偏大、核分裂像高、非胃原发部位、肿瘤出现破裂和男性性别。研究人员还通过受试者操作特征(ROC)曲线经行灵敏度分析，发现3个风险分层模型评估GISTDE10年无复发生存率都是比较准确的，NIH共识分类标准的AUC为0.79(9s%C1:0.76-0.81,P<o.o1)，改良后的NIH共识标准为0.78(9507oC1.0.75-0.80,P<0.01)，AFIP标准为0.82(95%C1;0.80一0.85P<0.01)，改良后的NIH共识标准还能识别出单个高风险类别。由于肿瘤的大小和核分裂计数与(GIST复发风险之间存在非线性关系，非线性模型能准确预测出复发的风险，曲线下面积(AUC)为0.88(95%oCl;0.86-0.90)。与传统的风险分层方法相比，从非线性模型而来的预后等高线图可提供准确的预后估计。但作者认为预后等高线图对风险的评估仅用百分比表示，未能明确具体风险层级及临床治疗指导意义，临床应用具有一定局限性17小结目前，对原发局限性GIST手术后复发风险分层评估的方案只有为数不多的几个，尚缺乏长期的、无选择偏倚的大型研究验证。现广泛采用的风险分层方案对预后的预测价值尚未知。这些方案均以肿瘤大小、核分裂像为基础.但确定的临界值是否合适也未知。肿瘤破裂，不论是日发破裂还是在手术中破裂均与高复发风险有关，但肿瘤破裂是否是预后的独立风险因素尚存争议。某些突变如(e-kit基因的密码子557-558上的外显子11缺失以及肿瘤生物学因素与肿瘤的不良结局有关，但并非是GIST复发的独立风险因素。故尚未纳人到目前的风险分层方案中。其与(GIST复发风险的关系还需要进一步研究验证。 　　

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