药物设计的新“导航”——中子晶体学

子晶体学是X射线晶体学一个重要的补充，它提供了生物分子中氢原子的细节和质子的位置。此外，中子是一个非破坏性的探头，由此产生的结构是在室温下进行无辐射损伤。氢键网络，水分子的取向和质子化状态的信息，和疏水性和静电相互作用的细节一起，可有助于更好地理解许多生物过程，如酶重要机制的证明，并且可以帮助基于结构导向的药物设计。
首先应用于临床药物研究的中子结晶学研究是乙酰唑胺（AZM），磺酰胺，其以高亲和力与人类碳酸酐酶同种型II结合。人类碳酸酐酶（HCA）是锌金属酶以HCO3-和H的形式催化CO2和H2O的相互转换，对许多生理过程，是包括呼吸，分泌液和pH调节的一个重要反应。HCA同型酶可用于治疗各种疾病，如青光眼和癫痫，是突出的临床目标。HCA II是12具有催化活性同种型之一，并且由于它们之间的序列保守性，其它亚型出现时存在实质性的脱靶结合，减少药物的效率和引起副作用。因此，有必要设计有效的HCA特定同种型药物。已被确定有超过400个结构为HCA II的X射线晶体，其中一半是与抑制剂结合的，尽管有大量的X射线结构数据，但关于蛋白质和溶剂的H原子位置和结合的抑制剂的电子状态等关键细节对HCA II /乙酰唑胺复合物是缺失的。
在IUCrJ [Aggarwal et al.（2016）〕的9月刊中，McKenna的和他的同事描述了HCAⅡ的X射线和中子晶体学研究中的与抑制剂methoazolamide（MZM）复合物，补充了缺少的氢键的细节和疏水相互作用，并确定了MZM电子状态。然后，他们比较了AZM和MZM的结合在室温的中子结构以及在结合焓的术语和药物熵贡献结合，这表明在MZM的情况下疏水力也许弥补了广泛的氢键网络的缺失。
过去的几年中，越来越多的中子结构补充于蛋白质数据库，其中包括一批酶-药物复合物。虽然中子结构的总体数量还比较少，用中子晶体学解释使用其他技术仍然难以实现问题的例子越来越多。