mBio：关键突变让细菌对抗生素产生耐受性

文献标题：RelA Mutant Enterococcus faecium with Multiantibiotic Tolerance Arising in an Immunocompromised Host.
文献来源：MBio 2017 Jan 3;8(1)

为了阐明白血病患儿为何会发生长期感染，近日来自圣犹大儿童医院的研究人员通过研究发现了一种特殊突变，该突变能够让细菌对有效的抗生素疗法产生耐受性，相关研究刊登于国际杂志mBio上。研究者Jason Rosch指出，我们的研究阐明了细菌抗生素耐药性产生的一种新机制，当然也为临床治疗带来了一定挑战，同时这种细菌抗生素耐药的情况也在化疗引发的免疫系统损伤的患者中会经常出现。
这种状况出现在一名仅6周大患急性髓性白血病的患儿身上，研究人员利用癌症疗法清除掉了患儿机体的白细胞，白细胞能够帮助机体抵御感染的发生；然而尽管存在一定的感染控制措施，这名患者依然患上了万古霉素耐受性肠球菌（VRE）引发的感染，而且这种感染持续了28天，而且当患者的免疫系统功能恢复后感染才逐渐被解决，随着这名患儿成功完成了癌症疗法。
在患者感染期间，研究者利用深度DNA测序对22份VRE样本进行检测，他们将患者机体的长期感染同VRE中的一种名为relA基因的点突变联系了起来。这种突变能够不恰当地激活机体的应急反应，而细菌会利用应激反应来在压力状况下生存并且对抗生素耐受，这种突变会导致信号分子信号素水平增加，而信号素水平的增加会促进细菌在多种抗生素的环境下生存下去。
尽管常规的实验室检测认为，突变的VRE仍然会对许多治疗感染的抗生素保持敏感，但特殊的研究结果表明，当细菌在生物被膜中生长时，相比原始毒而言，relA基因突变的VRE细菌会对高剂量的抗生素产生耐受性。细菌的生物被膜会在尿管、心脏瓣膜和其它表面生长，具有生物被膜特性的细胞被称之为持久细胞，其能够免于机体免疫系统的攻击，而且很难被常用的抗生素清除。
Wolf说道，这种突变具有重要的临床意义，因为包括利奈唑胺和达托霉素在内的多种抗生素都是抵御VRE感染的后防线药物，在目前开发的靶向作用生物被膜的化合物中有潜力的就是一种名为ADEP-4的实验性抗生素，其能够通过激活机体关键酶类来杀灭持久性细胞，并且清除生物被膜。这项研究中，研究者发现，在实验室条件下ADEP-4能够杀灭生物被膜中生长的relA突变和非突变的VRE，未来类似ADEP-4的化合物或许就能够帮助科学家们开发新型药物来低于VRE引发的持续性感染。
通过在整个感染过程中追踪VRE的进化，研究者发现，患者机体的免疫受损状态对于突变的VRE的生存非常必要，而且在relA突变的VRE中基因转录会发生明显改变，而且这些细菌产生的生物被膜并不像之前那样强壮，而且并不可能存活下去。后研究者Rosch指出，本文研究对于我们深入理解应急反应在细菌对多种抗生素易感染和耐受性上中的作用和角色提供了一定的研究线索和思路，同时也为后期开发新型疗法来治疗机体细菌感染提供了希望。