CMDE:1项技术指导原则征求意见稿

 医疗器械技术审评中心结合境内、境外医疗器械注册申报产品的特点及申报现状，在总结技术审评实际情况，并参考相关文献资料的基础上，组织多方面专家共同起草了《血液浓缩器注册申报技术审查指导原则（征求意见稿）》。 为了使该指导原则更具有科学性及合理性，即日起在网上公开征求意见。衷心希望相关领域的专家、学者、管理者及从业人员积极参与，提出建设性的意见和建议，推动指导原则的丰富和完善，促进医疗器械研发及技术审评质量和效率的提高。 请将反馈意见以电子邮件的形式于2016年7月12日前反馈我中心。 联系人：骆庆峰 电话：010-86452840
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血液浓缩器注册申报技术审查指导原则 （征求意见稿） 一、前言
本指导原则旨在给出血液浓缩器产品注册具有指导意义的指南性文件，一方面有利于监管部门对血液浓缩器上市前的安全性和有效性进行准确、高效的评价，另一方面有利于指导企业规范产品的研究和生产。 本指导原则系对血液浓缩器的一般要求，生产企业应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。生产企业还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需详细阐述其理由及相应的科学依据。 本指导原则是对生产企业和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。 二、适用范围
本指导原则所涉及的是体外循环过程中使用的滤过型中空纤维制成的血液浓缩器，这种中空纤维膜上充满微孔，通常由合成高分子材料制成。血液通过中空纤维充满微孔的内膜时，在膜两侧压力梯度作用下产生滤过作用，使血液中血浆内水分、电解质和可以通过微孔的中、小分子溶质经微孔输送至空心纤维的外膜，从而导致血细胞及中大分子溶质在血液中的浓度得到提高，即达到了浓缩的效果。本指导原则适用于体外循环过程中使用的中空纤维制成的血液浓缩器，通过滤过性能发挥血液浓缩作用，以无菌、无热原状态提供，仅一次性使用。 三、注册申报资料要求 （一）综述资料 1.概述
血液浓缩器为Ⅲ类医疗器械，产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）的规定，解释申报产品名称的确定依据。 2.产品描述
描述血液浓缩器工作原理、结构组成、原材料，以及区别于其他同类产品的特征等内容；必要时提供图示说明。 3.型号规格
应当明确各型号规格的区别，对于各种型号规格的结构组成、功能、特征等方面内容应加以具体描述。 4.包装说明
提供有关血液浓缩器包装相关的信息，特别应当仔细说明与灭菌方法相适应的初包装的信息与资料。 5.适用范围和禁忌症
(1)适用范围。 (2)预期使用环境。 (3)适用人群：注明不同型号产品的适用患者体重范围。 (4)禁忌症（如适用）。 6.参考的同类产品或前代产品的情况（如有）
申请者应详细说明同类或前代产品国内外研究及临床使用情况。描述本次申报器械与已上市器械（包括本企业已上市同类产品或其他企业已上市同类产品）的相同点和不同点，比较的项目宜包括产品设计、适用范围、工作原理、结构组成、原材料、灭菌方式、性能指标、有效期等内容，建议以列表方式列出。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。 7.原材料控制 提交血液浓缩器所有组件使用的全部组成材料（包括主材及其所有辅材）的化学名称、商品名/材料代号、组成比例、供应商名称、符合的标准等基本信息。应明确每种原材料，包括添加剂、粘结剂及其他成分、使用量等。建议提供原材料生物学性能符合GB/T 16886.1—2011《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》（本指导原则中标准适用新版本，下同）与循环血液接触要求的评价报告。对于用于血液浓缩器的新材料，应提供其适用人体预期使用部位的相关研究资料。 原材料（含外购组件）应具有稳定的供货渠道，提供原材料（含外购组件）生产厂家的资质证明及外购协议。对于生产企业自己研制生产的原材料粒料，应提供详细的配方研制报告，以及符合的相应标准。原材料常见标准如YY/T 0242《医用输液、输血、注射器具用聚丙烯专用料》、YY/T 0114《医用输液、输血、注射器具用聚乙烯专用料》、YY/T 0806《医用输液、输血、注射及其他医疗器械用聚碳酸酯专用料》等。如果生产企业使用的是外购材料，则应要求供方提交原材料标准和检测文件，如符合上述原材料标准的检测报告。同时提供生产企业原材料验收标准和报告。 （二）研究资料 从技术层面论述申报产品技术特征、生产工艺、灭菌工艺研究、有效期和包装研究等内容。至少应包含但不限于以下内容： 1.产品性能研究
(1)设计特征：应列明血液浓缩器各部件的名称，结构和功能，提供图样（单个部件与总装图），内容应足够详尽。提交各部件功能与实现功能的工作原理、途径与技术指标的制定与验证的详细描述。如产品具有特殊结构、组件、功能等，应提供相应结构特征、参数和性能分析，以及针对性设计和验证的内容。 血液浓缩器在各年龄段人群均需使用，因此它的设计验证建议包括对不同体重适用人群生理特点的分析与验证，以及针对性设计输出的内容。列出产品部件所使用全部材料（包括助剂、粘合剂、催化剂等）名称，一般包括：每个材料的通用名称与准确的化学名称、分子量及其分布、选用材料商品名/材料代号、使用时材料组成比例。有机高分子材料应列出其分子结构式，金属材料应列出其全部金属元素名称、比例及其牌号。无机材料列明结构式、结晶状况等信息。 (2)物理特性：
①血液浓缩器各部件外观、尺寸、机械性能、血液和滤过液接口、各部件连接牢固性等指标。所有组件应具有各自性能要求。如包含特殊组件、结构和功能，应规定组件、结构的尺寸、性能要求。 ②使用特性：
筛选系数、超滤率、血室容量、血室压力降，以及流量范围、跨膜压差等指标。建议观察血细胞破坏的情况。 ③涂层特性 如产品带有涂层，应补充涂层相应要求，建议参考《YY/T 1492-2016 心肺转流系统表面涂层产品通用要求》提供涂层成分、性能特性、覆盖度、稳定性和安全性评价等要求和支持性文件。 (3)化学性能要求： 金属离子、化学物残留（如适用）、紫外吸光度、还原物质、酸碱度、蒸发残渣等，环氧乙烷灭菌产品需对环氧乙烷及二氯乙醇残留量进行监控；
（4）物质溶出检测 血液浓缩器产品可能会包含各种助剂、溶剂、特殊原材料的化学添加物、粘合剂等物质。这些物质具有一定潜在毒性或限量使用。为保证产品使用安全性，建议选择相应物质用量大的型号，采用适宜浸提溶液（如血液替代溶剂、血液等），模拟临床严格使用条件（如参考YY 0053-2016《血液透析及相关治疗 血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器》化学性能检验液制备规定方法，200ml/min流速和产品宣称临床使用大血液流速下，37℃循环6小时），检测上述物质溶出总量。提供人体血液接触这些物质的毒性分析、安全限值和来源文件，并对不同体重适用人群的生理特点分别进行安全性评价。 2.生物相容性评价研究 应对血液浓缩器与人体直接或间接接触材料的生物相容性进行评价。可参考GB/T 16886.1要求提供生物学评价报告。 3.生物安全性研究 如血液浓缩器含有动物源性材料或生物活性物质等成分，如生物涂层。应当提供相关材料及生物活性物质的生物安全性研究资料等文件。包括说明组织、细胞和材料的获取、加工、保存、测试和处理过程；阐述来源并描述生产过程中对病毒、其他病原体及免疫原性物质去除或灭活方法的验证试验；工艺验证的简要总结。 如血液浓缩器包含药物成分物质，应提供药物在生产国或我国药品注册证明文件，明确药物来源和质量要求，以保证药物质量的稳定性。提供药物药理学、药学、毒理学、临床不良反应、与高分子材料结合后对材料和药物双向影响等药械组合产品的研究资料，以证明产品安全性。 4.灭菌工艺研究
明确产品灭菌方法的选择理由，明确灭菌工艺和无菌保证水平，并提供灭菌确认报告。灭菌过程还应开展以下方面的确认：产品与灭菌方法的适应性、包装与灭菌工艺适应性、灭菌有效期验证资料、毒性物质残留量研究资料。 5.有效期和包装研究
有效期验证项目包括产品使用性能和包装完整性。可采用加速老化或实时老化的研究。实时老化的研究，应从产品定型后即开始进行。加速老化研究的具体要求可参考ASTM F1980-2007 《医疗装置用无菌阻隔系统加速老化的标准指南》和YY/T 0681.1-2009《无菌医疗器械包装试验方法第1部分：加速老化试验指南》。提交包装验证报告，如：包装材料的物理化学、毒理学特性；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适应性等。 6.临床前动物试验 如需要，建议提供动物试验的完整资料。这应当包括： （1）动物试验目的、模型选择的依据；
（2）研究中使用的治疗参数与建议用于人体治疗参数的比较；
（3）试验方案、检验方法和设备； （4）记录及结果（包括原始数据样本）； （5）结论。 （三）生产制造信息 应包含产品设计过程和生产工艺过程资料，特别是上述血液浓缩器的性能指标、指标的选择依据与验证资料，建议针对不同体重适用人群的生理特点提供选择依据和验证资料。可采用流程图的形式概述设计过程和生产过程。 详细说明产品生产工艺过程及其确定的依据、质量控制标准及其可靠性论证；确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、生物性能的影响；确认生产工艺的稳定性。对生产加工过程使用的所有辅剂、助剂、粘合剂等添加剂均应说明使用剂量、对残留量的控制措施和接受标准，以及检验报告和安全性评价报告。有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。 （四）临床试验资料 如开展临床试验，应按照国家食品药品监督管理总局相关规定，按照《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号）的要求实施。申报资料中应提交伦理委员会批件、试验方案和临床试验报告等文件，建议提交统计分析报告。 临床试验根据产品申报用途、试验目的考虑纳入病种和严重程度，在试验方案中应详细说明入选/排除标准以及中止试验标准。为保证在各年龄段使用者安全、有效地应用，建议根据血液浓缩器适用范围所规定使用者体重＞40kg、≤40kg分别进行临床试验。对于申报上述不同使用者血液浓缩器的生产企业，从安全有效性角度考虑，建议先完成使用者体重＞40kg的血液浓缩器申报注册。待使用者体重＞40kg产品上市以后，再验证使用者体重≤40kg的血液浓缩器。使用者体重＞40kg、≤40kg产品临床试验入选和排除标准、临床观察指标、评价标准均应符合2-3条款规定。 1.临床试验基本要求
试验方案应明确研究目的、研究人群、观察指标、对照选择及研究设计类型等。多中心临床试验由多位研究者按照同一试验方案在不同的临床试