恶性肿瘤细胞为何耐药？新机制被揭示

很多癌症患者在治疗初期疗效显著，但是随着治疗时间的延长，癌细胞显示出强大的耐药性，终导致治疗失败。肿瘤细胞为何会耐药？广州日报全媒体记者从中山大学孙逸仙纪念医院获悉，该院院长宋尔卫教授联合苏士成团队从肿瘤微环境入手，揭示成纤维细胞亚群调控肿瘤耐药新机制。该研究为靶向微环境逆转肿瘤耐药的治疗提供了新靶点，具有重要的研究价值。日前这项研究论文在《细胞》“Cell”杂志在线发表。

肿瘤细胞耐药

常致治疗失败

全国肿瘤登记中心发布的新数据显示，女性乳腺癌每年新发病约24.9万人次，居城市女性癌症发病的首位。

尽管近些年来针对恶性肿瘤的治疗方法不断推陈出新，然而死亡率却仍旧居高不下，治疗失败的一个重要原因便是癌细胞耐药性的存在。

众所周知，肿瘤细胞犹如一颗“种子”，其生长离不开沃土，即肿瘤微环境。成纤维细胞是肿瘤微环境中数量丰富的固有间质细胞成分，在恶性肿瘤治疗中起到了举足轻重的作用。

“岩”是中医对癌症的描述，祖辈们很早就认识到“质硬如石”是恶性肿瘤的重要临床特征。然而，肿瘤细胞实际上并不硬，“质硬”是由于肿瘤微环境中的成纤维细胞激活分泌的胶原所致。因此，成纤维细胞激活是恶性肿瘤的共同特性。

对准成纤维细胞“开炮”

反而加速癌症进展

早期研究发现，成纤维细胞能促进肿瘤发生发展，这意味着，如果能对准成纤维细胞“开炮”，或许能起到遏制肿瘤生长的效果。

理想如此美好，现实却让科学家们大跌眼镜。此前的临床试验显示，针对成纤维细胞的治疗，反而会加速癌症病人的病情发展。

不仅如此，科学家还发现，肿瘤相关成纤维细胞具有高度的异质性，且缺乏有效分群的表面标记物，因此导致了身份识别困难严重，并阻碍了对不同亚群成纤维细胞功能的研究以及靶向治疗手段的研发。

成纤维细胞“兄弟”

本领有强有弱

记者获悉，宋尔卫团队的这项新研究，率先采用术前化疗作为研究肿瘤微环境异质性的临床模型，有效规避了临床治疗手段对肿瘤生物学特性的影响。

研究发现，未经治疗的术前穿刺标本中成纤维细胞数目与日后的术前化疗敏感性无关。但是，经过术前化疗后，耐药标本的成纤维细胞数目明显高于敏感标本。

以往，科学家猜想在恶性肿瘤中，不同亚群的成纤维细胞可能发挥着不同生物学功能，换言之，成纤维细胞“兄弟”的本领有强有弱。而新的实验结果证实了这个科学猜想。

在体外实验中，研究人员将肿瘤标本中分离出来的成纤维细胞和肿瘤细胞进行共培养。结果发现，从耐药标本分离的成纤维细胞能诱导与其一同培养的肿瘤细胞耐受化疗药物的打击，而敏感标本分离的成纤维细胞则不能发挥这种“诱导”作用。

该研究利用CD10、GPR77这两个细胞膜蛋白鉴定出一个CD10+GPR77+成纤维细胞亚群，并发现这类型的成纤维细胞数目与乳腺癌及肺癌病人的预后和化疗敏感性相关。

抗体阻断治疗

明显增强化疗的敏感性

该研究提示，在治疗开始前检测患者肿瘤标本中的特异亚群成纤维数目，也许可以作为预测乳腺癌及肺癌病人预后和化疗敏感性的一项有效临床指标，从而能更好地指导临床治疗方案的选择。

既然特异亚群的成纤维细胞与乳腺癌和肺癌患者的化疗敏感性有如此显著的相关性，那么，针对这群细胞采取靶向干预，是否具有治疗价值呢？

为了大程度地模拟病人的肿瘤微环境，研究人员采用了病人来源异质瘤（PDX）的动物模型，将富含CD10+GPR77+ 成纤维细胞的人肿瘤标本，直接移植到小鼠脂肪垫，然而使用GPR77膜蛋白的阻断抗体联合化疗药物进行治疗。

实验结果显示，抗体阻断治疗能够显著增强移植瘤的化疗敏感性。该研究为靶向微环境逆转肿瘤耐药的治疗提供了新靶点，具有重要的研究价值。（全媒体记者任珊珊 通讯员刘文琴、林伟吟）