杨谨教授：全面解读CDK4/6抑制剂研究进展与未来方向

由细胞周期失调和细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 激活导致的持续细胞增殖是肿瘤发生发展的重要标志。CDK4/6抑制剂是一种非常有前景的抗肿瘤药物，尤其是第三代CDK抑制剂可选择性地抑制CDK4/6，并通过抑制细胞从G1期进入S期，且在抗肿瘤活性和安全性之间表现出完美的平衡。迄今为止，三种选择性CDK4/6抑制剂已获FDA批准，国产CDK4/6抑制剂也正在崛起。

日前，2022年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会乳腺癌（CSCO BC）年会日前已圆满落幕。与会期间，医脉通特邀到西安交通大学第一医院杨谨教授分享了CDK4/6抑制剂研究进展、治疗问题与现状以及未来研究方向。

克服内分泌治疗耐药，从晚期到早期，CDK4/6抑制剂在多项研究中取得阳性结果

杨谨教授：对于内分泌治疗，都有原发性和继发性耐药的问题。内分泌治疗原发性耐药可能与激素受体（HR）表达缺失相关，包括相关转录因子或活化因子表达的异常。可能也与C-Myc 原癌基因的表达、cyclinD1过表达相关。因此，细胞周期信号通路相关基因的失活可能是内分泌治疗原发性耐药的机制之一。

在继发性耐药相关机制方面，除了生长因子信号通路、PI3K-AKT-mTOR（PAM）信号通路之外，还包括芳香化酶抑制剂（AI）治疗后出现的ERS1突变，肿瘤微环境改变也可能参与其中。近年来，随着研究者对内分泌治疗耐药机制的深入了解，目前相关靶点主要集中在以下 5 个：CDK4/6-视网膜母细胞瘤基因（Rb）信号通路、PAM通路、ESR1突变、生长因子受体信号通路和HER2突变以及表观遗传性改变。而细胞周期检查点是这5个信号通路的一个交汇点，也是雌激素受体（ER）在整个受体信号转导过程中诱导基因转录的后一个非常重要的节点。因此，CDK4/6抑制剂本身在药物作用机制方面其实具有“得天独厚”的治疗优势。

从2013年到2022 年间，包括PALOMA系列研究、MONARCH系列研究、MONALEESA系列研究，国产原研的DAWNA系列，都在不断地研发和取得阳性结果。我们发现，国际上的这三个系列代表性的CDK4/6抑制剂和中国原研达尔西利，都观察到非常一致的PFS改善。

从2019年开始，CDK4/6抑制剂越来越多的OS阳性结果公布。第一个在绝经前人群开展的MONALEESA-7研究中，与内分泌治疗单药相比，ribociclib+非甾体芳香酶抑制剂或他莫昔芬使患者的OS显著延长，获益为12个月。

在去年ESMO大会上，一线CDK4/6抑制剂用于绝经后人群，OS获得延长的研究结果公布，即MONALEESA-2研究，该研究是目前中位随访时间长（80个月），ribociclib+来曲唑一线治疗HR+/HER2-绝经后患者的OS长达63.9个月，相较于对照组改善了12.5个月。可以发现，CDK4/6抑制剂在敏感人群中有明显生存拖尾效应，即生存优势随着时间延长愈加明显，4 年、5年、6 年时靶向联合内分泌治疗带来的 OS改善逐渐增强。

在二线内分泌治疗领域，一线和二线混杂人群的MONALEESA-3研究显示，CDK4/6抑制剂联合氟维司群可明显改善OS，获益为1年，4 年、5 年OS 率也随着时间延长而增加，亚组分析显示一线和内分泌敏感人群的获益越多。上述这些研究提示，对于敏感人群，CDK4/6抑制剂越早应用，OS获益更多。

在内分泌治疗耐药人群中，比如PALOMA-3研究，该研究纳入30%既往接受过化疗的人群，结果显示，既往接受化疗人群并不能取得OS获益，这也提示，CDK4/6抑制剂应尽早应用，而且在化疗之前。该研究中，随着时间的延长，OS HR 基本为0.81。

在内分泌治疗耐药人群中，有大不同的研究是MONARCH-2研究。阿贝西利的特点是其对CDK4的抑制作用要强于 CDK6，而且是三种 CDK4/6抑制剂中CDK4 IC50 低的一种CDK4/6抑制剂，这意味着，与其他CDK4/6抑制剂相比，阿贝西利对CDK4的抑制作用更加明显。

MONARCH-2研究开展时间较晚，当时已有原发性耐药和继发性耐药的精确定义，所以该研究设计之初预设了相应亚组分析。结果显示，在内分泌治疗耐药人群的二线治疗中，与氟维司群单药相比，阿贝西利+氟维司群可明显改善患者OS，获益是9.3个月。该方案似乎在原发性耐药患者中疗效更优。

由江泽飞教授牵头开展的MONARCH plus研究将入组人群分为A队列（阿贝西利+AI对比AI）和B队列（阿贝西利+氟维司群对比氟维司群）。该研究纳入了包括中国、印度、巴西、南非四个国家的患者，中国患者占比80%以上。尤其需要指出的是，B队列中，对于内分泌治疗耐药患者，与氟维司群单药相比，阿贝西利+氟维司群可改善原发性和继发性耐药患者PFS，在中国人群中，原发性耐药患者比率更高（34%），高于MONARCH-2研究（24%）。即便如此，仍可看到，联合治疗在这类人群中的获益。

在晚期患者中，CDK4/6抑制剂可延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者OS。而且HR值都稳定在0.7~0.75。研究还发现了一个共同的趋势，即随着时间延长，OS会有很明显的拖尾效应。

以上进展奠定了CDK4/6抑制剂在这类患者中的“地位”，这些药物也逐渐从晚期挺进早期，相较于其他乳腺癌分子亚型，早期HR+/HER2-患者的预后较好。但是，这类患者也面临着原发性耐药导致的早期复发而影响生存。研究显示，在部分有高危临床病理参数患者中，例如淋巴结阳性、肿瘤大于2cm、病理分化更差、Ki67＞20%，都可观察到一定程度地复发，特别在淋巴结≥4 个、淋巴结1~3个伴有病理分化更差以及Ki67指数更高患者中，即使接受术后辅助化疗和内分泌治疗，5年复发率仍高达30%。

MONARCH E研究因此应运而生，以探索早期高危复发风险术后辅助强化治疗的疗效。该研究于2017年开展，当时已陆续公布绝经前患者使用OFS强化辅助内分泌治疗SOFT和TEXT初步数据，绝经后患者延长治疗的循证医学证据也陆续公布。

因此，MONARCH E研究对照组符合当今治疗时代早期患者术后辅助内分泌治疗的现状：标准内分泌治疗5-10年，绝经前人群使用OFS。该研究显示，与单独内分泌治疗相比，阿贝西利+来曲唑或阿那曲唑可明显改善患者无浸润性疾病生存期（iDFS），3年iDFS获益为5.4%，这其实与晚期患者中的疗效遥相呼应。随着随访时间的延长，该疗法同样也有非常明显的“拖尾效应”。而且，以20%作为阈值，Ki67指数高表达或者低表达都能够从阿贝西利联合内分泌的术后辅助强化治疗中获益。因此，Ki67是不良预后因子，而不是阿贝西利的疗效预测因子。新辅助化疗non-pCR患者接受阿贝西利术后辅助强化治疗，获益超过6%，DFS 和DRFS获益基本是整体人群的两倍以上。

MONARCH E之所以能代表中国人群的数据，是因为MONARCH E纳入了20%左右亚洲人群，其中包括72.7%中国人群。在中国人群亚组分析中，无论是iDFS、DFS的获益都超过了3%，与国际研究整体人群的结果类似。

基于上述的临床研究，CDK4/6抑制剂阿贝西利实现了从晚期到早期的跨越和尝试，从MONARCH-2到MONARCH plus再到MONARCH E，CDK4/6抑制剂可延长晚期原发性和继发性内分泌治疗耐药患者的生存，也可明显改善原发或继发耐药中国人群的PFS。而CDK4/6抑制剂在早期患者，包括国际人群和中国人群中，均获得阳性结果。今年新版CSCO BC的更新也进行了相应地。

阿贝西利联合AI和氟维司群被纳入NSAI治疗失败、他莫昔芬治疗失败以及未经内分泌治疗人群的I级。阿贝西利联合内分泌治疗也被纳入术后辅助强化治疗的。

5大关键点，直击CDK4/6抑制剂应用现状

杨谨教授：首先，随着CDK4/6抑制剂更多OS结果的公布，前面也谈到了CDK4/6抑制剂在晚期患者中的“地位”。可以说，对于内分泌治疗敏感人群，CDK4/6抑制剂是和优选。

第二是医保和可及性问题。由于国际上这三种CDK4/6抑制剂价格昂贵，很多患者只能望而却步，患者迫不得已一线治疗就会选择化疗。2021年，阿贝西利已纳入国家医保目录，药物的可及性得到实现，患者会有了更多选择机会。基于上述研究结果，相信未来越来越多的中国患者会在一线治疗选择 CDK4/6抑制剂，特别是对于纳入国家医保目录和可及性高的CDK4/6抑制剂。

第三，对于内脏转移的患者，临床医生会彷徨犹豫，一线应选化疗还是CDK4/6抑制剂更好？其实国际的指南已经给出了非常清晰的路径，对于内脏转移或者一定肿瘤负荷患者，除非发生内脏危象，还是可以先选择CDK4/6抑制剂联合内分泌。研究显示，不论是否内脏转移，患者都可同样获益于 CDK4/6抑制剂。

第四，内分泌治疗的“搭档”其实也非常重要。有研究显示，哌柏西利+AI或氟维司群的PFS相差不大，但亚组分析显示，在既往接受过AI治疗的人群中，哌柏西利联合氟维司群的获益似乎更大。

第五，CDK4/6抑制剂的安全性管理值得关注。CDK4/6抑制剂的特殊作用机制，可阻滞肿瘤细胞周期，一定程度上也会阻滞正常的敏感细胞，因此，会引起白细胞的异常，特别是中性细胞的减少。

患者可能会担心，CDK4/6抑制剂是否会跟化疗一样后续有感染风险。实则不同，不同的CDK4/6抑制剂有类似的特点，如果在早期进行较好的管控，随着治疗周期的延长，患者血液学毒性会逐渐稳定，后期可以维持较好的生活质量，可以安全长期地使用药物。靶向治疗联合内分泌治疗在保证疗效前提下，安全性、耐受性也是超越化疗的大优势。

在不同CDK4/6抑制剂的长期随访中，患者报告结局可见，患者的生活质量都得到明显改善。与单纯内分泌治疗相比，也并没有显著降低患者的生活质量，而使患者维持了更好、更久的生存和生活质量。