CSCO BC｜王涛教授：HER2阳性晚期乳腺癌——分层治疗、基于循证、追踪进展、策略

对于HER2阳性晚期乳腺癌，CSCO乳腺癌指南从2020年就提出“分层治疗”的理念。即使都是HER2阳性的、晚期的乳腺癌患者，其既往的治疗方案不同，既往治疗方案的敏感性不同。因此，临床上需要根据患者既往治疗的敏感性情况，选择不同的治疗方案。CSCO指南中的“分层”，是将HER2阳性的晚期乳腺癌患者，按照其对曲妥珠单抗的敏感程度进行分层。之所以选择“对曲妥珠单抗敏感性”来进行分层，原因在于曲妥珠单抗于1997年在美国FDA批准上市，2003年在中国获批上市，用于HER2阳性乳腺癌治疗至今20余年，可以说，曲妥珠单抗在抗HER2治疗上是一个开创性的药物，再加上纳入医保后，其普适性更强，目前临床上基本所有的HER2阳性乳腺癌患者优选曲妥珠单抗治疗，包括早期和晚期患者。此外，基本上所有的临床研究也是从曲妥珠单抗开始的。

随着国内外抗HER2药物研究的进展，目前抗HER2的药物有多种选择，除了曲妥珠单抗外，抗体类药物还有帕妥珠单抗等；小分子TKI类药物，从第一代的针对HER1、HER2两个靶点的拉帕替尼，到已纳入医保的针对HER1、HER2、HER4三个靶点的吡咯替尼，以及ADC类药物等。目前，临床上在曲妥珠单抗治疗失败后，在国内基于药物疗效和可及性，优选TKI类药物如吡咯替尼治疗。

因此，此次指南分层治疗的更新基于循证医学证据，并结合患者的既往治疗情况，以及新的研究进展、药物可及性、医保政策等因素，在既往针对曲妥珠单抗治疗的分层外，也加入了TKI治疗失败的分层。此次更新的分层治疗策略基于我国临床实践面临的问题，即HER2阳性晚期乳腺癌标准的二线治疗是TKI药物，因此临床实践中TKI治疗失败的后续选择，是医生面临的现实问题。指南这一分层以及治疗，能够帮助医生更好的根据患者既往的治疗情况，来决定后续的抗HER2治疗方案，使患者整体的治疗效果能够更好，让患者的获益更加明显。

HER2阳性晚期乳腺癌，分层治疗策略化、个体化

对于HER2阳性乳腺癌进行分层的细分后，会使得患者的治疗能够更加的化、个体化，采取不同的治疗策略，患者的获益也将大化。

比如，对于曲妥珠单抗治疗敏感的患者，首先的仍为抗体类药物的治疗，主要的循证医学证据是来自于CLEOPATRA研究，该研究提示对于曲妥珠单抗敏感的患者，相对于化疗联合曲妥珠单抗治疗，化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的疗效更优，其中位无进展生存期（PFS）达18.7个月，中位总生存期（OS）也接近五年。也就是说，对于HER2阳性乳腺癌患者，接受一线曲妥珠单抗治疗，就可以有接近20个月PFS和近五年OS的获益，再加上后线治疗，患者总体的生存获益是显而易见的。另外，随着患者生存期的延长，可能有更多的药物问世，也就有更多的治疗方案可供选择，生存期可能会更长。

对于曲妥珠单抗不敏感的患者，目前指南上了小分子TKI类，如吡咯替尼，或ADC类药物。对于TKI类药物，目前我国指南应用吡咯替尼，其循证医学证据主要来自于PHENIX和PHOEBE研究，其研究结果显示，中位PFS都接近一年，OS达30余月。对于ADC类药物，指南T-DM1，在EMILIA研究中，T-DM1可显著延长中位PFS（9.6个月）及中位OS（29.9个月）。此外，II级中，新增了T-DXd的，其循证医学证据主要来自于DESTINY-Breast 03研究结果，相比T-DM1，T-DXd显著延长中位PFS（未达到vs 6.8个月），降低72%的疾病进展风险，提高客观缓解率（ORR：79.7% vs 34.2%）。

在第三个分层TKI治疗失败的患者中，指南了ADC类药物，或者换用其他TKI类药物。

以上提及的分层治疗，都是基于现有的循证医学证据，各个研究都证实了这些，具有很好的PFS改善，甚至是远期OS的改善，对于患者的获益是不言而喻的。此次指南的更新也充分体现在分层管理的同时，也应把握新的国际上的前沿进展。

脑转移发生率高治疗难度大，分层治疗策略仍需探索

临床上特别关注HER2阳性乳腺癌脑转移，主要原因首先是其发生率较高，约50% HER2阳性晚期乳腺癌患者会发生脑转移。随着抗HER2治疗的成功，HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存越来越长，但同时存在一个问题，就是随着生命的延长，患者发生脑转移的几率也会增高，这个几率的增高不是因为脑转移的发生率增高，而是随着治疗效果的改善，患者的总生存得到了明显的延长，使得临床上能够看到更多发生脑转移的患者。其次，脑转移的治疗难度相对较大。目前临床上的主要治疗手段是以局部治疗为主，包括手术治疗和放疗（全脑放疗和立体定向放疗）。这两个治疗手段的缺点是难以多次重复使用，虽然是主要的治疗手段，但仍面临着较大的困境。

令人欣喜的是，在HER2阳性乳腺癌脑转移的药物治疗方面，有较好的效果显现，小分子TKI类、ADC类、抗体类药物等都显示出对脑转移患者整体生存的改善。相对于手术和放疗的难以重复使用，药物治疗可以多次、重复、联合使用，或可为脑转移患者提供更好的生存获益。LANDSCAPE研究提示，拉帕替尼联合卡培他滨的治疗方案为HER2阳性新发活动性脑转移乳腺癌患者带来了57.1%（根据RECIST1.1评估）的颅内病灶客观缓解率以及5.5个月的中位肿瘤进展时间。今年在Lancet Oncology发表的PERMEATE研究也提示，吡咯替尼联合卡培他滨对于未接受过放疗的HER2阳性脑转移患者颅内病灶客观缓解率达74.6%，对于放疗后出现疾病进展的患者达42.1%。HER2CLIMB研究也提示了图卡替尼对脑转移的控制较好。此外，DESTINY-Breast 03研究也提示相对于T-DM1，T-DXd使脑转移患者有更长的生存获益。

目前，脑转移治疗的分层主要分为稳定性脑转移治疗和活动性脑转移治疗。对于活动性脑转移患者，要更早地进行局部治疗控制，让患者先把疾病进展的脚步慢下来停下来，然后给予后续治疗。而对于稳定性脑转移，一般不需要过早介入放疗，可以先考虑应用药物治疗进行疾病控制。在未来，脑转移的分层治疗应更深层、更细致，或可考虑在药物治疗方面也进行分层，如对于既往应用过TKI类药物治疗脑转移的患者，是否可以选择ADC药物进行二线治疗，或先用ADC类，再用小分子TKI类药物，并结合其是活动性还是稳定性来进行更细的分层等。分层治疗策略应该是根据循证医学证据的脚步来进行发展的，同时基础研究证据也不可或缺，在此基础上，向着肿瘤治疗的高的目标——化、个体化迈进。