晚期肾透明细胞癌一线靶向治疗的优化选择中国专家共识（2022）

肾细胞癌简称肾癌（renal cell carcinoma，RCC）是起源于肾小管上皮的恶性肿瘤，约占肾脏恶性肿瘤的90%，其中常见的组织类型为肾透明细胞癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）。临床使用广泛的RCC分期系统是美国癌症分期联合委员会（AJCC）制定的TNM分期系统。传统意义的晚期RCC为病理证实或有明确影像学证据的M1期远处转移性肾癌（me[x]tastatic RCC，mRCC）。由于大量证据显示RCC如发生进展（advanced RCC，aRCC），包括分期≥T3、淋巴结受累（N＋）及术后复发者，其生存预后远不如局限性RCC（≤T2N0M0）而接近于mRCC，因此临床研究和实践中的晚期RCC常包括mRCC和局部进展性RCC。

晚期RCC因肿瘤发生扩散、转移，外科手术已达不到目的，传统放化疗效果差，患者生存预后不佳。在细胞因子作为RCC全身系统性治疗药物的时代，晚期 RCC的中位生存期仅为13个月。由于 VHL-HIF-VEGF 通路异常激 活是RCC，特别是 ccRCC发生发展中重要的分子发病机制，自 2005年以来随着多种抗肿瘤新生血管形成的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）不断问世，靶向治疗成为RCC尤其是ccRCC 主要的系统性治疗，晚期ccRCC一线靶向治疗后的中位生存时间可延长到22个月。近10年来，多个免疫检查点抑制剂（ICIs）陆续获批用于mRCC 的一线和后线系统性治疗，晚期RCC患者的生存期再次得以延长。目前，靶向治疗和免疫治疗已取代既往的细胞因子治疗，成为晚期mRCC 患者多样化的系统性治疗，显示出显著改善患者生存预后的潜力。

美国 FDA 目前已批准晚期ccRCC一线治疗的药物包括：血管生成抑制剂、雷帕霉素靶蛋（mTOR）抑制剂和免疫检查点抑制剂等三大类十余种方案。近2～3年多个国际多中心的临床试验显示：靶向治疗联合免疫治疗（靶免联合）对于晚期ccRCC尤其是国际转移性肾癌联合数据库（IMDC）评分预后中等或不良者，其疗效优于靶向或免疫的单药治疗。在肿瘤治疗和多线治疗的大背景下，对多样化治疗进行合理的个体化选择，成为晚期RCC综合治疗实现疗效大化的重要临床问题。具体治疗选择，不仅需要基于循证医学证据，并结合患者个体差异，来评估患者可能的生存获益；还需要权衡患者对毒副反应的耐受性，以及药物的可及性、经济负担等诸多因素。

靶向治疗在晚期 RCC中已积累了超过15年的临床应用经验，对前述靶免联合治疗研究的亚组分析也提示部分患者TKIs单药的疗效仍然有效。因此，在晚期 RCC系统性治疗中，靶向治疗仍然是不可或缺的重要手段。对于不同的患者个体，如何合理地选择靶向治疗或靶免联合治疗，成为临床关注的热点。为此，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会肾癌学组分析已有的循证医学证据和相关研究结果，就晚期RCC靶向治疗的优化选择进行充分探讨，以期优化晚期RCC的系统性治疗选择，定位靶向治疗的优势人群，为临床实践提供指导和参考。

1 晚期ccRCC一线药物治疗方案

目前美国国立综合癌症网络（NCCN）、欧洲泌尿外科学会（EAU）及中华医学会泌尿外科分会（CUA）、中国抗癌协会泌尿肿瘤专委会（CACA-GU）等国际国内指南的一线治疗晚期ccRCC 的方案主要有TKI类靶向单药治疗和免疫联合治疗二个大类：①TKIs 靶向单药治疗，包括舒尼替尼、培唑帕尼、卡博替尼等。国际指南优先卡博替尼治疗IMDC中/高危人群，但卡博替尼目前尚未在中国批准用于 mRCC治疗。②免疫联合治疗，包括免疫联合靶向治疗，如帕博利珠单抗联合阿昔替尼、纳武利尤单抗联合卡博替尼、帕博利珠单抗联合仑伐替尼；双免疫联合治疗，如纳武利尤单抗联合伊匹单抗。这4种联合方案在IMDC低危人群的OS疗效均未完全优于TKI单药（舒尼替尼），而在IMDC中危人群的OS疗效有争议，只有帕博利珠单抗联合阿昔替尼的OS显著获益。

根据NCCN对免疫治疗相关毒性（irAE）的汇总，irAE常见：肠道习惯改变、咳嗽、头痛、恶心、皮疹等。ICI单药治疗的不良反应发生率约在 15%～90%。尽管免疫联合方案可以增强疗效，但以ICI为基础的联合方案观察到的毒性比 ICI单药更大。与TKI单药治疗相比，联合治疗导致的毒性反应，尤其是3～4级毒性反应发生率明显升高，需要临床医生高度重视。目前，所有免疫检查点抑制剂在国内均未能获批RCC治疗适应证，这对临床治疗方案的制定带来了一定的限制和隐患。因此在有使用必要的情况下，建议临床医生通过MDT诊疗模式充分评估患者个体的方案必要性和风险后，权衡利弊后再做出临床决策。

2 适合TKI单药一线治疗的人群特征

晚期 mRCC一线治疗药物和方案的选择越来越丰富，这也给临床治疗决策也带来诸多挑战。虽然免疫联合方案改善了患者的疾病控制及生存，但不是所有患者都能从中获益。TKI单药（培唑帕尼、舒尼替尼、卡博替尼）在晚期RCC一线治疗中仍然具有无可取代的价值。TKI单药选择和免疫联合方案之间的差异是晚期RCC患者临床个体化治疗的重要依据。现有靶向和免疫治疗的Ⅲ期临床试验疗效的亚组分析，大多采用了靶向治疗时代的IMDC晚期RCC预后评分进行分层。除此之外，多项临床试验（BIONIKK、CHECK-MATE 214、JAVELIN 101、IMMOTION 151）还通过入组患者人群的基因组学数据，建立了基于分子分型（血管生成、免疫通路、细胞周期、细胞增殖等相关分子）的预后及疗效预测模型。

2.1 IMDC危险度分层

2.1.1 低危人群

CHECKMATE 214研究证实，双免疫联合治疗差于TKI单药；而4种免疫联合靶向方案并未显著优于TKI单药治疗。这提示IMDC低危人群的一线治疗，TKI单药（舒尼替尼、培唑帕尼）仍然是优选。

2.1.2 中危人群 

CHECKMATE 214 研究提示双免联合治疗中危人群有争议，1个危险因素：双免疫联合方案 OS曲线与TKI单药有交叉；2个危险因素亚组：双免疫联合方案虽有优于TKI单药的趋势，但未达到统计学差异。而4个免疫联合靶向方案在中危患者中获益并未全部优于TKI单药，免疫联合靶向方案获益主要集中在2个危险因素亚组。因此，治疗IMDC中危人群时，需要再考虑人群细分，TKI单药（舒尼替尼、培唑帕尼）治疗仅具有1个危险因素的中危人群仍有价值。

2.1.3 高危人群 

不论是双免联合还是免疫联合靶向，在 IMDC高危人群中疗效均显著优于TKI 单药，成为该类人群的优选方案。虽然卡博替尼在中/高危人群疗效也是显著优于舒尼替尼，但目前在中国未获批上市。因此，在免疫联合治疗不可及或不耐受时，TKI单药（舒尼替尼、培唑帕尼）仍然是一线重要的治疗方案。

2.2 分子分型

无论细胞因子时代的MSKCC预后评分和靶向治疗时代的IMDC预后分层，均是依据患者的体能状态和部分临床病理指标。从临床应用来看，这些指标还不能满足准确的预后判断及更优的治疗方案选择。近几年，多个靶向治疗和免疫治疗的临床试验，收集了受试者的基因组学信息，根据不同的基因组学特征，将患者分为多个分子亚型（Mole-cule Subset），对不同亚型的疗效和预后判断进行了探索性的研究。

在 IMMOTION 151研究中，对823例患者的肿瘤样本进行转录组学分析（包括血管生成、免疫、代谢、基质和细胞周期等），将患者分为7个亚组：①血管生成/基质亚组；②血管生成亚组；③补体/Ω氧化亚组；④T效应/增殖亚组；⑤增殖亚组；⑥基质/增殖亚组；⑦snoRNA簇亚组。其中亚组①和亚组②为血管生成高表达亚组，亚组④为T效应高表达亚组。

2.2.1 富血供人群 

IMMOTION 151研究提示血管生成高表达人群主要集中在IMDC低/中危人群，由于 TKI单药的作用机制主要是抗血管生成，其治疗效果与免疫联合靶向的效果相似。BIONIKK 研究提示血管生成基因高表达的人群，接受双免联合治疗与TKI单药ORR 相当，但PFS趋势更好；此外，肺转移灶血供丰富，TKI单药缩瘤和PFS疗效显著，因此，一线起始TKI单药治疗仍能有效控制肿瘤。

2.2.2 其他ccRCC预后相关分子 

VHL被认为是遗传性/散发性透明细胞肾细胞癌的主要发病驱动基因，PBRM1、BAP1和 SETD2 则是其中常见的高频突变基因，上述突变基因的检出往往与不同的预后和临床疗效相关。PBRM1突变通常和更好的预后和更好的TKIs、mTOR抑制剂和 ICIs疗效相关，而BAP1突变则与不良预后相关，并可能预测患者对 TKI药物治疗较差的治疗反应。

一项回顾性队列研究对接受TKI治疗的晚期RCC 患者数据进行分析，评估6个相关基因突变状态（BAP1、PBRM1、TP53、TERT、KDM5C 和SETD2）与肿瘤特异性结局之间的相关性，结果提示∶BAP1、PBRM1、TP53 基因对晚期RCC的PFS和OS有独立的预测价值。与野生型相比，PBRM1突变的患者一线使用TKI治疗OS明显延长；而 BAP1和/或TP53突变者一线使用TKI治疗OS 较差。IM-MOTION 151研究提示∶接受 TKI（舒尼替尼）治疗的患者中，PBRM1突变患者的 PFS 显著延长。此外，包含3个独立患者队列（TCGA、IMMOTION 150、ICGC）的分析显示：PBRM1 突变与血管生成评分升高和非免疫原性肿瘤微环境（TME）相关。上述探索性研究结果提示：PBRM1突变可能与更优的TKIs 疗效有关。

2.3 肿瘤负荷特征

2.3.1 低肿瘤负荷人群 

CHECKMATE 9ER研究在2021 ASCO大会公布，原发灶肿瘤小于中位值（72.1mm）、单个靶病灶的人群，免疫联合靶向的OS获益与TKI单药一致。这提示原发肿瘤体积较小、转移灶数量少的低肿瘤负荷患者，起始TKI单药（舒尼替尼、培唑帕尼）治疗仍有价值。

2.3.2 不同转移部位

IMDC今年公布转移性ccRCC 的预后与转移部位有相关性，汇总分析转移性 ccRCC样本中，绝大部分一线起始TKI单药治疗，虽肺转移常见，mOS仅次于肾上腺转移（25.1个月）。然下述器官转移不常见，但mOS更长（胰腺：50.1个月，甲状腺：44个月，肠：29个月，肾上腺：27.3个月）。而胸膜、脑、肝和骨转移的 mOS 则较短（胸膜：15.6个月，脑：16.5个月，肝：17.6个月，骨：19.4个月）。国内学者也验证了肝/骨/脑转移的患者接受 TKI单药治疗的预后更差，在 IMDC风险分层基础上，加入肝/脑/骨转移部位，可以更好地预测晚期RCC的生存。因此，对于TKI单药治疗预后较差的肝、骨、脑转移患者，更需要一线免疫联合探索治疗。

2.3.3 是否含有肉瘤样变 

此外，TKI单药治疗伴有肉瘤样变的转移性ccRCC疗效有限，不同免疫联合探索治疗结果不一致。截止目前，只有CHECKMATE 9ER研究提示纳武单抗联合卡博替尼可以同时显著提高肉瘤样变人群的PFS（mPFS：10.3个月vs. 4.2个月）和OS（mOS：未达到vs. 19.7个月），而其他免疫联合方案OS均未优于TKI单药。

3 TKI单药安全性管理

晚期RCCTKIs不良反应多数在早期出现，以轻度（1/2级）为主。可以通过常规的对症治疗控制；若出现严重（3/4级）AE，可以通过停药和其他对症治疗方案控制。由于当前用于晚期RCC治疗的TKI药物均为多靶点药物，药物间作用靶点及药理不同，各药物不良反应谱存在一定差异，应根据患者基础疾病以及潜在可能导致不良反应发生的临床状况，选择合适的靶向药物。

在几项大型Ⅲ期临床研究中，高血压发生率在27%～46%，培唑帕尼及舒尼替尼高血压发生率相似，达40%～46%，Ⅲ级以上发生率为15%～22%。TKIs 经过肝脏P450酶代谢后产生活性中间体可损伤肝细胞，TKIs相关谷丙转氨酶（ALT）升高与天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高发生率大致相仿，培唑帕尼3级以上肝脏毒性发生率较高，可达11%～15%，合并基础肝功能差以及肝病患者谨慎选择培唑帕尼。靶向FLT-3 可导致骨髓抑制，舒尼替尼对 FLT-3亲和力较强，其总体以及严重血液学毒性发生率高，3级以上中性粒细胞减少及血小板减少发生率可达14%～18%。基础骨髓储备功能差的 RCC 患者，谨慎选择舒尼替尼。

共识建议：

1.晚期 RCC患者按照 IMDC进行预后分层，指导一线方案治疗选择。

2.IMDC 低危患者一线靶向单药治疗。双免联合治疗和靶免联合的疗效不优于靶向单药治疗，而药物相关AEs更重，不作为一线。

3.IMDC中危患者只有1个危险因素的，仍靶向单药治疗，因其疗效不劣于联合治疗方案，而用药管理更简单便捷。

4.IMDC中危患者伴有2个危险因素靶向联合免疫治疗，可使患者有更好生存获益；但由于免疫治疗在国内尚未获批晚期RCC一线适应证，在临床药物可及性不能满足或患者无法耐受联合免疫治疗毒副反应的情况下，仍可靶向单药作为一线治疗。

5.除 IMDC风险分层外，对于低肿瘤负荷、肺转移的患者，靶向单药进行全身系统性治疗；对于肉瘤样变、高肿瘤负荷、肝/骨/脑转移的患者，免疫联合治疗。

6.晚期 RCC一线靶向单药治疗为培唑帕尼和舒尼替尼，两者长期疗效相当，AEs不同，基础骨髓储备功能差患者培唑帕尼，基础肝功能差以及肝病患者选择舒尼替尼。