急性呼吸窘迫综合征患者的呼吸力学特征及其与结果的关联：一项多中心临床研究

目的

在急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 中，与结果相关的生理参数可能有助于确定机械通气的目标。本研究旨在探讨跨肺压 ( PL)，包括跨肺驱动压 (DPL)、弹性平台压PL和直接测量的呼气末PL是否比气道驱动与 60 天结果的相关性更好压力 (DPaw)。我们还研究了氧合和拉伸指数的组合表PaO2/(FiO2 *DPaw )]。

方法

ARDS患者的前瞻性、观察性、多中心登记。在 6 kg/ml 潮气量插管后早期测量呼吸力学。我们通过受试者工作特征 (ROC) 比较了第 60 天死亡率参数的预测能力，并通过未调整和调整后的 Cox 回归评估了它们与 60 天死亡率的关联。对每个参数进行二分法，比较 KaPlan-Meier 生存曲线。

结果

385 名患者在插管后入组（302 名和 318 名患者的食管压力和动脉血气）。作为连续变量，DPaw、DPL和氧合拉伸指数在调整年龄和序贯器官衰竭评估后与 60 天死亡率相关，而弹性平台压PL则不相关。DPaw和 DPL在 ROC 分析中表现相同（P=0.0835）。DPaw具有适合的 Cox 回归模型。对变量进行二分法时，DPaw  ≥ 15，DPL ≥ 12，平台压≥ 24 且氧合拉伸指数 < 10 表现出较低的 60 天生存概率。直接测量的呼气末平台压 ≥ 0 与肥胖患者的更好结果相关。

结论

DPL是与 DPaw等效的结果预测因子。我们的研究支持在肥胖患者中限制肺和气道驱动压和维持呼气末正压PL的合理性。

介绍

机械通气可以挽救生命，但会产生呼吸机引起的肺损伤 (VILI)。在急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 患者中，将较低潮气量 ( V T ) 标准化为预测体重 (PBW) 和气道平台压 (PPlat) 的保护性通气策略可降低死亡率。

已经提出了几个参数来监测通气策略。阿马托等人提出气道驱动压力 (DPaw ) 在生理上比使用V T/ PBW 限制 VILI 更合理。他们的回顾性分析表明，与VT/PBW 或 PPlat 相比，DPaw与结果的相关性更好。进一步的前瞻性、大型观察性研究也证实了这种强烈关联。因此， DPaw是重要的监测参数，也是肺保护性通气策略潜在目标。

VILI 与肺伸展程度有关，因此理论上跨肺驱动压 (D平台压) 或潮气肺应力可能是比 DPaw更好的 VILI 决定因素，因为它可以消除胸壁对 DPaw 的贡献。与跨肺压 ( 平台压)相关的其他计算指标代表了限制VILI的可能生理意义。特别是，由于胸膜压力梯度的存在，肺背侧的PL不同于PL在腹侧肺，这可能对监测 VILI 有不同的影响。例如，由于食管的位置靠近肺背侧，通过食管压力 (Pes)直接测量呼气末PL提供了肺背侧的PL，代表塌陷程度。另一方面，胸膜压的潮汐变化比较均匀。换言之，食管压（即背侧肺的胸膜压）与腹侧肺的胸膜压相似。由于这一特点，弹性平台压的平台跨肺压通过食管压计算（因此代表了通气“婴儿肺”的总肺压力，特别是在腹侧肺，它更容易过度膨胀。所有这些跨肺压值都需要测量食管压，这在常规临床实践中很少被监测。我们中心之前的一项研究证明了将该技术嵌入临床实践的可行性，为本研究奠定了基础。

我们的目标是找出重要的变量，这些变量可用作限制 VILI 风险的通气目标。然而，由于没有直接、可靠的方法（包括生物标志物）来评估床边的 VILI，我们决定将力学与死亡率之间的关联视为一种间接方法。当然，死亡率不仅由 VILI 决定，但我们认为，如果力学中的变量能够很好地代表 VILI 的风险，它应该与死亡率相关。

本研究描述了一项多中心研究，以检查 ARDS 患者整体和分区呼吸力学结果的相对重要性。我们的主要假设是跨肺驱动压 (D平台压) 比 DPaw更能预测结果。次要假设是氧合拉伸指数（使用 PaO2/FiO2除以 DPaw 复合变量）可以增强 DPaw的预测能力。

方法

设计和设置

这是一项前瞻性、观察性、多中心研究（ClinicalTrials.gov NCT02623192）。参与中心列在补充文件中。该研究得到了每个中心的研究伦理委员会的批准。由于力学测量是中度和重度 ARDS 患者治疗标准的一部分，因此加拿大中心放弃了知情同意。在所有剩余的中心，知情同意是从患者的替代决策者那里获得的。

患者

纳入标准如下：（1）年龄>18岁；(2) 根据柏林定义的 ARDS；(3) 接受镇静辅助/控制通气；(4)插管第一周内。排除标准如下：（1）已知食管病变、活动性上消化道出血或其他胃管插入禁忌症；(2) 严重的血流动力学不稳定（前 6 小时血管加压药增加 > 30%，或去甲肾上腺素 >0.5 mcg/kg/min）。

测量

如前所述以标准化方式测量呼吸力学。简而言之，我们研究了处于半卧位的患者，他们在测量期间没有产生自主呼吸（在呼气末闭塞期间没有触发和努力）。为了实现这一点，患者接受深度镇静，有或没有神经肌肉阻滞（有时作为推注）。患者未接受体外生命支持，并使用以下设置进行通气：V T容量控制6 ml/kg 预测体重 (PBW)，恒定吸气流量 50-60 L/min，0.3 秒吸气末暂停，以及由主治临床医生设置的呼气末正压 (PEEP)。测量遵循标准化方案，该协议改编自 EPVent研究的程序。简而言之，首先将导管插入胃部（深度为 60 cm，并通过轻柔、快速的腹部按压确认）。然后将导管撤回到 40 cm的深度。通过存在心脏伪影以及潮汐变化和气道驱动压力之间的明显差异（以排除气管中的错位），证实了食管放置位置。对于每位患者，导管的位置也通过在床边对闭塞测试的修改进行验证。作者还对波形进行了中央检查（例如，是否存在心脏伪影、不存在负性摆动、闭塞测试的有效性） LC食管压仅在中度或重度 ARDS 患者中进行测量，并且没有自主呼吸努力。在临床 PEEP 水平测量力学和动脉血气，并在 PEEP 被 5cmH2O修改后 10 分钟重复测量（在大多数情况下增加而不改变任何其他设置）。PEEP是从临床 PEEP水平升高（优选）还是降低，由研究人员和临床医生决定。原则是保持PPlat ≤ 35cmH2O 并保持患者血流动力学稳定。请注意，PPlat 限值仅用于测量安全性，不适用于临床实践。在不同的 PEEP 水平下重复测量以观察对 PEEP 的反应。

呼吸力学的定义

我们参考基于气道压力的全局力学计算，例如 DPaw。我们将 DPaw计算为 PPlat 和总 PEEP 之间的差异，而不是设置 PEEP。当使用食管压和PL时，我们指的是肺和胸壁力学。我们将 DPaw划分为 DPL和胸壁驱动压力（即潮式呼吸期间的 ΔPes）。由于食道的位置靠近背肺，我们进一步划分了特定于腹侧或背侧肺的PL。具体而言，直接测量的PL代表呼气末PL穿过背侧肺，而弹性平台压的PL代表整个腹侧肺的吸气末PL。我们还计算了氧合拉伸指数表(PaO2/(PaO2× DPaw )] 先前描述的氧合和力学的综合指数。使用公式计算机械功率：0.098 ×RR×表VT2 ×表0.5×Ers+ RR×(1 + I:E)/(60×I:E) Rrs] +VT×PEEP]。

样本量估计

该研究旨在表明，用受试者工作特征 (ROC) 曲线的曲线下面积 (AUC) 测量的 DPaw和 DPL预测死亡率的判别力不同。使用 Hanley 和 McNeils 的方法，64 名非幸存者和 160 名幸存者的样本在 60 天时达到 95% 的功效，以检测 AUC 为 0.590 的 DPaw 和 AUC 为 0.498 的 DPL之间的差异为 0.092 ，使用两侧的z- 以 0.05 的显著性水平检验。假设幸存者组的两个诊断测试之间的相关性为 0.834，非幸存者组为 0.870。假设辍学率为 20%，辍学膨胀的入组样本量为 280 名患者（200 名幸存者和 80 名非幸存者）并测量了食管压。样本量计算的假设和数据基于 EPVent 研究。

统计分析

除非明确指出为事后分析，否则所有分析都是前瞻性的。对于描述性分析，根据通过 ShaPiro-Wilk 检验检查的数据的偏度和正态性，数据表示为平均值 ± 标准导数或中位数 表第 25-75 个四分位距 (IQR)]。根据正态性，使用t检验或 Mann-Whitney U检验比较幸存者和非幸存者之间的特征和机制，而无需对多重比较进行P值校正。

为了比较力学的预测能力，我们使用第 60 天的死亡率作为二元结果，并将力学的 ROC 曲线估计为连续变量。然后通过对两条相关的 ROC 曲线使用 bootstraP 检验来比较 AUC。为了测试结果和力学之间的关联，使用力学作为连续预测因子进行 Cox 比例风险回归模型。每个协变量与结果之间的关联通过风险比 (HR) 和 95% 置信区间 (CI) 进行量化。执行调整后的 Cox 回归模型以调整基线特征的 HR 估计值-年龄和顺序器官衰竭评估 (SOFA) 评分。对所有 Cox 模型（基于缩放的 Schoenfeld 残差）测试了比例风险假设。调整后的模型按其 Akaike 信息标准 (AIC) 进行排名。AIC 解决了模型的拟合优度和简单性问题。由于我们为同一组患者比较了具有相同数量自变量的模型，因此低 AIC 代表拟合模型。

此外，对于每个力学参数，我们根据先前研究中提出的阈值将患者分为较低或较高（或相等）二分组：DPL为 12 cmH2O，DPaw为15 cmH2O ，24 cmH2O对于弹性平台压平台压，直接测量呼气末PL为0 cmH2O ，氧合拉伸指数为10 mmHg/cmH2O 。KaPlan-Meier 方法用于估计每组的生存函数，并使用未调整的对数秩检验来比较它们。

所有 P值都是双向的，P 值 < 0.05 被认为具有统计学意义。使用 R 版本 3.5.2和软件包 survminer 版本 0.4.9 进行统计分析。

结果

如流程图所示（图 1），共招募了 385 名患者；8 名患者被排除在分析之外，因为测量是在俯卧位或体外膜肺氧合 (ECMO) 下获得的。其余 377 名患者组成了研究队列。

研究流程图

群组的特征在表1中提供。第 60 天的死亡率为 37.7%。在插管后 2 表IQR 1-4] 天内进行测量，临床 PEEP 中位数为 12 表IQR 10-14] cmH2O。在单变量分析中，非幸存者的年龄更高，入住 ICU 时的 APACHE II、更高的 SOFA 和入组时降低 PaO2/FiO2。呼吸力学报告在表1中。单变量分析表明，非幸存者具有较高的 PPlat、DPaw、DPL、弹性平台压PL、呼吸频率和较低的氧合拉伸指数。我们没有发现氧合、血压和 DP 的任何统计学差异幸存者和非幸存者对较高 PEEP 的反应。

机制和结果

在 302 名患者中测量了食管压（子集 A：80% 的队列）。用于验证测量的食管压 的中位遮挡测试比率 (ΔPaw/ΔPes) 为 0.91 表IQR 0.84-1.00]。

DPaw、DPL、弹性平台压PL和直接测量的呼气末PL用于预测第60天死亡率的ROC曲线的AUC分别为0.62、0.59、0.58和0.53。DPaw和 DPL之间的 AUC 没有差异（P=0.0835，）。

未经调整的 Cox 回归表明，较高的 DPaw、较高的 DPL和较高的弹性平台压PL与较高的死亡 HR 相关。在该亚组中，直接测量的呼气末PL与 60 天死亡率无统计学关联。在调整年龄和 SOFA 后， DPaw和 DPL仍与 60 天死亡率相关，在 DPaw和 DPL值较低时 HR 衰减。

比较调整后的 Cox 模型，DPaw的拟合优度（协变量数量相同时 AIC 较低）略好于 DPL（表2）。我们进行了事后解释性分析以了解这一结果，发现胸壁驱动压与非肺部 SOFA 相关（Pearson 相关系数 = 0.150，P=0.0090），并且与 60 天死亡率相关未经调整的 Cox 回归 (HR: 1.136, 95% CI 1.018-1.268, P=0.023)。

通过使用先前研究中使用的阈值对患者进行分组，具有高 DPaw (≥ 15 cmH2O)、高 D平台压(≥ 12 cmH2O) 和弹性平台压平台压(≥ 24 cmH2O) 的患者具有较低的60 天生存概率（对数秩检验，P  < 0.05）如 KaPlan-Meier 生存曲线所示（图 2）。阳性（≥0 cmH2O）与阴性呼气末PL（图 2）相比，存活概率没有差异。

测量食管压力的患者的 KaPlan-Meier 图 ( n  = 302)。患者分别按气道驱动压 (DPaw )、跨肺驱动压 (D平台压)、弹性平台压PL和直接测量的呼气末PL进行分组

肥胖患者的事后分析

先前的研究表明，较高的体重指数与较高的直接测量的呼气末PL相关，这支持了这样的假设，即 PEEP 可能特别有助于维持因脂肪而产生的更多负荷（体重）的肥胖患者的功能残余能力。一项研究也很好地证明了高气道压力对这一人群的有用性。因此，我们对进行食管压测量的患者 ( n = 302)进行了事后分析，发现直接测量的呼气末PL与肥胖 之间存在相互作用（身体质量指数 ≥ 30 kg/m 2）关于调整后的 Cox 回归模型中的 60 天死亡率（交互项的 HR：0.904，95% CI 0.832-0.982，P=0.0175）。DPaw、DPL、弹性平台压的平台PL与肥胖没有显著的相互作用。根据上述分类，共有123名肥胖患者。其中，呼气末PL阳性的肥胖患者的生存概率高于呼气末PL阴性的患者（图 3，Log-rank检验：0.0042）。

测量食管压力的肥胖患者的 KaPlan-Meier 图 ( n  = 123)。根据世界卫生组织的分类，肥胖定义为体重指数 ≥ 30 kg/m 2 。患者按二分法呼气末 平台压分组。请注意，这是一个事后分析

氧合拉伸指数

我们获得了 318 名患者的动脉血气（子集 B：84% 的队列）。氧合拉伸指数在预测第 60 天死亡率（二元结果）方面没有显著高于 DPaw（0.59 对 0.58，P=0.6483，见图4）。

未经调整的 Cox 回归（表1）显示，较高的氧合拉伸指数与显著降低的 60 天死亡率相关（HR：0.959，95% CI 0.930-0.989，P=0.0082）。由于 SOFA 和氧合拉伸指数都包含 PaO2/FiO2作为一个组成部分，如果在多变量 Cox 回归模型中将它们加在一起，就会存在多重共线性。因此，我们根据年龄和非肺部 SOFA 而不是 SOFA 调整了 Cox 模型。调整后，氧合拉伸指数仍然与结果相关（HR：0.969，95% CI 0.939-0.999，P=0.0490）。

我们在相同的患者子集上重复了 DPaw的建模以比较 AIC。与 DPaw相比，氧合拉伸指数没有改善 AIC （表1）。为了解释这一结果，我们进行了事后分析，以检查氧合与结果的关联。在通过 DPaw调整后，氧合（PaO2/FiO2）与 Cox 回归模型的结果没有显著相关性（表2，HR：0.998，95% CI 0.994-1.001，P=0.2161）。

通过将氧合拉伸指数二分法，高氧合拉伸指数（≥ 10 mmHg/cmH2O）的患者比低氧合拉伸指数（< 10 mmHg/cmH2O）的患者具有更高的生存概率（图4，未调整对数秩）测试：P=0.0033）。

动脉血气测量患者 KaPlan-Meier 图 (n = 318)，按二分氧合拉伸指数分组

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对机械功率和 DPaw × 4  +  RR的事后分析

虽然呼吸频率在单变量比较 ( P=0.061) 和未经调整的 Cox 回归 ( P = 0.084)中没有达到统计学显著性 ，研究表明呼吸频率对 VILI的重要性。因此，我们对机械功率和提出的综合指数 - DPaw×4 + RR进行了事后分析。ROC 分析显示 DPaw×4 + RR 和功率没有表现出比 DPaw显著更高的AUC仅用于预测二元结果——第 60 天的死亡率。在对年龄和 SOFA 调整后，Cox 回归模型显示 DPaw×4 + RR 的 AIC 。仅当机械动力通过呼吸系统顺应性标准化时，机械动力才与 60 天死亡率（时间依赖性结果）相关。

测量时间的事后敏感性分析

为了评估测量时间对结果的可能影响，我们在多变量 Cox 回归模型中测试了感兴趣的机械变量和二分协变量之间的交互项表示测量时间点 表早期（≤ 2 天）；迟到（> 2 天）]。我们选择 2 天作为定义早期和晚期测量的阈值，因为它代表了测量时间的中值。在 60 天死亡率方面，早期测量和力学之间没有显著的相互作用。

排除第 60 天仍在通气的患者的事后敏感性分析

我们从 302 名测量的食管压 患者中排除了 37 名可能在 60 天后仍需通气的患者（其中 17 名患者缺少呼吸机撤机日期的数据）。265 名患者参与了该敏感性分析。在根据年龄和 SOFA 调整后， DPaw、DPL、弹性平台压 PL仍然与 60 天死亡率相关。同样，Cox 回归模型 DPaw显示出的 AIC（表6）。

讨论

据我们所知，这是临床研究，将分区呼吸力学数据与已经接受 6 ml/kg PBW V T的 ARDS 患者的结果联系起来。我们的数据显示，在 ROC 分析中，DPaw和 DPL对第 60 天死亡率（二元结果）具有相似的预测能力。Cox 回归证实，在直接测量的 DPL、弹性平台压PL中，在调整年龄和 SOFA（或非肺 SOFA）后，DPaw与 60 天死亡率（时间依赖性结果）的相关性高呼气末PL和氧合拉伸指数。我们的事后解释性分析表明：（1）胸壁驱动压（DPaw的一个组成部分）也与疾病严重程度和存活率相关；(2) 仅在肥胖患者中，阳性呼气末PL与更好的结果相关；(3) 氧合与 DPaw调整后的结果没有显著相关性。

预测与关联

值得强调的是，我们的目标不是死亡率预测，而是寻找可以针对限制 VILI 风险的重要变量。因此，我们将机制与结果之间的关联作为一种间接方法进行了测试。我们测试结果和力学之间关联的主要方法是 Cox 回归，将生理变量视为连续变量。然后，我们在 KaPlan-Meier 生存分析中将这些变量二分法，作为测试关联的次要方法。任何一种二分法都有局限性，但我们想看看先前提出的阈值是否可以很好地区分结果，以及它们是否有可能用于临床实践。关于 ROC 分析中的低预测能力。这些定义有几个标准，可以被视为复合变量。因此，作为单个变量的 DPaw的 AUC 为 0.62 ，可能是可靠的信号。

肺与呼吸系统

DPL与结果的相关性不如 DPaw的观察结果出乎意料。我们认为一种解释是胸壁驱动压力、疾病严重程度和结果之间的关联。它表明 DPaw可能包含有关 VILI 风险的信息（通过肺扩张的指标，即 DPL），以及有关导致胸壁僵硬的患者的一般严重程度的信息。因此，DPaw可能本质上是一个综合指数，而 DPL可能仍然对 VILI 更具体。或者，Pes 的测量值在低V T上发生变化由于心脏伪影的大小，用于评估胸壁弹性的方法可能会受到不精确的影响。我们实施了标准化培训和特定协议来帮助进行食管压 测量。遮挡测试比率是解决Pes有效性的指标，在有效范围内（0.8 到 1.2 ）。此外，我们通过使用由遮挡测试比率调整的食管压 进行了相同的分析，假设 ΔPaw 和 ΔPes 之间存在线性关系。它略微加强了调整后的 Cox 回归模型（AIC =1122），但没有改变结论。

设置 PEEP 以逆转负呼气末PL，这是背侧肺塌陷的指标，具有生理意义并已用于随机临床试验，但对结果没有影响。这与我们的数据一致，这些数据表明呼气末PL与结果无关。然而，我们还应该记住，临床 PEEP 的平均水平为 12 IQR 10-14] cmH2O。临床 PEEP 可能已经降低了背侧肺“肺不张”] 的风险。换言之，相对较窄的 PEEP 水平变化可能不足以检测呼气末的任何显著性。

有趣的是，呼气末PL似乎与肥胖患者高度相关，肥胖患者的脂肪“负荷”高于非肥胖患者。该负荷由胸壁向外的反冲力抵消。但当呼吸肌因镇静或麻痹而放松时，可能需要较高的外部 PEEP 来平衡这种负荷并维持呼气末肺容量。因此，如我们的数据所示，保持肥胖的呼气末PL与更有利的结果相关。

氧合拉伸指数与 DPaw

我们发现氧合拉伸指数（氧合和 DPaw的综合指数）未能增强预测能力是出乎意料的。有趣的是，氧合和结果之间的关联一旦被 DPaw调整就“消失”了。当根据年龄、非肺 SOFA 和 DPaw进行调整时，这一点更加清晰（表2。氧合 HR：0.998，95% CI 0.994-1.001，P=0.2161）。这些结果突出了 DPaw优于氧合，目前用于对 ARDS 的严重程度进行分类。

局限性

我们的研究有一些局限性。

首先，局限性表现在与之前旨在将力学与结果联系起来的研究一样，测量是在机械通气早期开始时的单个时间点进行的。由于在 ARDS 过程中力学可能会发生变化，因此理想情况下，应该每天重复测量。然而，重复测量实际上具有挑战性，因为患者通常在插管几天后会产生自主呼吸努力，这将使测量结果的解释变得非常复杂。

其次，为了简单起见，我们使用了固定的球囊体积（例如，1 ml 用于 CooPer 导管），类似于其他试验。通过遮挡测试比率调整食管压 后，我们的结论保持不变。

第三，几乎三分之一的 ARDS 患者会发生完全气道关闭，这会影响弹性测量的准确性，从而影响弹性平台压 PL。目前的登记是通过测量临床 PEEP 水平的力学来完成的。在我们之前的研究中45 名患者中有 15 名 (33.3%) 出现完全气道闭合，这意味着只有 4 名 (8.8%) 患者接受了低于 AOP 的临床 PEEP。我们推断，在本研究中，大多数气道关闭患者接受的临床 PEEP 应高于其气道开放压力 (AOP)，因此，这不会显著改变对我们结果的解释。此外，我们还通过使用在较高 PEEP 水平下测量的力学（临床 PEEP 低于 AOP 的可能性低）重复了生存分析，除弹性平台压 PL外，结论保持不变变得不显著（见补充图6）。

第四，患者的测量时间不均匀。然而，我们的敏感性分析表明，测量时间并没有改变力学变量对结果的影响。

第五，我们有缺失的数据，如图 1所示。处理这些丢失的数据可能很困难，好的方法是有争议的。虽然多元插补是一种具有优势和劣势的替代选择，我们决定使用传统的方法——完整的案例分析。

第六，有 54 名受 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 影响的患者登记在册，但由于感染控制预防措施，这些 COVID-19 患者均未测量食管压力。换句话说，我们的结果表明，在非 COVID-19 患者中发现跨肺压与结果的相关性不强于 DPaw。但同样重要的是，我们没有收集整个住院期间 ARDS 关键联合干预措施的数据，例如俯卧位、神经肌肉阻滞剂的剂量和持续时间、类固醇和 ECMO。特别是，测量前的俯卧位可能会影响呼吸力学。

结论

令人惊讶的是，跨肺驱动压与结果的相关性并不比气道驱动压强，这可能部分是因为胸壁驱动压与疾病严重程度和结果相关。氧合拉伸指数是氧合和气道驱动压力的综合指数，其表现并不优于单独的气道驱动压力。事实上，在调整气道驱动压力后，氧合不再与结果相关。我们的研究增强了机械通气期间限制气道以及肺驱动压的基本原理。此外，目标呼气末跨肺压正值似乎与肥胖患者相关。这些数据可能有助于设计基于呼吸力学的新通气策略。