2022 EHA速递 | 新型BCMA/CD3双特异性抗体——WVT078治疗R/R MM的初期研究结果公布！

尽管引进了新型治疗方法，大多数多发性骨髓瘤（MM）患者仍然无法治好，并且随着后续治疗的进行，缓解持续时间（DOR）会缩短。B细胞成熟抗原（BCMA）是肿瘤坏死因子受体超家族的成员，在良性和恶性浆细胞上选择性表达，可通过BCMA的信号传导介导MM细胞存活和增殖。BCMA是一个经过验证的临床靶点，目前已有多种靶向BCMA的疗法被批准或开发用于复发和/或难治性（R/R）MM的治疗。双特异性抗体（BsAb）为靶向BCMA的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法提供了一种方便的替代方案，且在R/R MM患者中疗效良好。

基于此，来自德国的Marc S. Raab等研究者进行了一项I期递增剂量研究，旨在评估WVT078（一种新型BCMA x CD3 BsAb）用于R/R MM患者的安全性和耐受性，并在2022 EHA 会议上展示了关于WVT078的发现和临床前特征以及正在进行的研究的早期数据。

研究方法

这是一项正在进行的I期、开放标签、多中心剂量递增研究（NCT04123418），主要终点是评估R/R MM患者应用WVT078的安全性、耐受性，并确定剂量方案。次要终点是评估WVT078的初步抗MM活性和药代动力学（PK）。研究的关键纳入标准包括年龄≥18岁、对≥2种标准护理方案R/R（包括免疫调节药物[IMiD]、蛋白酶体抑制剂和抗CD38药物[如果可用]）的MM患者，以及既往接受过BCMA CAR-T和BCMA抗体药物偶联物治疗的患者。既往使用过BCMA x CD3双特异性抗体、活动性中枢神经系统（CNS）受累、存在症状性CNS转移或患有其他恶性疾病的患者排除在外。

研究结果

截至2022年3月7日，33例R/R MM患者接受WVT078静脉注射，每周一次（QW），剂量水平包括3ug/kg、6ug/kg、12ug/kg、24ug/kg、48ug/kg、64ug/kg、96ug/kg、192ug/kg和250ug/kg。患者基线特征详见表1。

在数据截止时，4例（12.1%）患者仍在接受治疗，并有持续反应（CR 2例，sCR 1例，VGPR 1例），27例（81.8%）患者因疾病进展（PD）中断治疗，1例（3.0%）患者因医生决定中断治疗，1例（3.0%）患者因不良事件（AE）中断治疗。

安全性和药代动力学特性

在所有剂量组中任意级别的常见的（≥20%）治疗相关不良事件（TRAE）包括细胞因子释放综合征（CRS，60.6%）、发热（39.4%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（30.3%）、贫血（24.2%）和天冬氨酸转氨酶（AST）升高（24.2%）。

共有17例（51.5%）患者报告了一种或多种≥3级TRAE，常见的≥3级TRAE为AST升高（21.2%）、淋巴细胞减少（18.2%）、ALT升高（15.2%）、中性粒细胞减少（12.1%）和CRS（12.1%）。33例患者中共有20例（60.6%）出现任意级别的CRS，其中4例（12.1%）≥3级。

使用地塞米松预防CRS时，建议从48ug/kg的剂量开始。33例患者中有9例（27.2%）在第一次或第二次WVT078输注前接受了地塞米松预防治疗，其中7例仍出现CRS（3级[n=1]，1-2级[n=6]）。2例患者出现剂量限制毒性（DLT）。DLT包括3级肺炎（64ug/kg QW）和3级CRS（192ug/kg QW），二者被认为是严重的AE。

总的来说，未观察到意外的安全性事件。患者可耐受WVTO78的高试验剂量，CRS发生频率和严重程度略有增加。PK数据显示没有蓄积现象。未达到大耐受剂量（MTD）或扩展剂量（RDE）。

有效性

从剂量48ug/kg开始观察到临床活性。在48-250ug/kg（n=26）的有效剂量下，总缓解率（ORR）（部分缓解[PR]或更好）为38.5%（n=10；90%CI，22.6-56.4），完全缓解率（CRR）（严格意义的完全缓解[sCR]+完全缓解[CR]）为11.5%（n=3；90%CI，32-27.2）（图2A）。在数据截止时，患者的中位治疗持续时间（min-max）为1.4（0.23-14.3）个月，中位缓解持续时间（DOR）为7.4（1.87；不可评估[NE]）个月（图2B）。

研究结论

正在进行的I期研究的初步临床数据表明，WVT078在人体中表现出强大的抗MM活性和良好的耐受性，且安全性和有效性良好。WVT078单药和与γ分泌酶抑制剂联合使用的I期研究正在进行中。