CTLA-4：自免和癌症是“一体两面”

熟悉的靶点：CTLA-4，两款国内上市的药物：阿巴西普和伊匹木单抗，阐述一个问题：自身免疫性疾病和癌症本是“免疫系统异常”的“一体两面”。

自身免疫性疾病是由针对自身抗原的免疫应答引起，而癌症则是免疫系统对恶性细胞没有足够的反应，归因都是免疫系统异常。但是多年来，自身免疫和癌症一直被认为是两个独立的研究领域....

一个硬币的两个面 Front. Immunol. 2022.13:793234. CTLA-4的两个药 BMS以CTLA-4这个经典的免疫检查点，上市了两款经典的药物，治疗自身免疫性疾病的阿巴西普和治疗肿瘤的伊匹木单抗。 阿巴西普治疗类风湿关节炎 阿巴西普{ abatacept (Orencia®)}是一种可溶性融合蛋白，是由人源 CTLA-4 细胞外功能区与经过修饰的人源 IgG1 Fc 片段（铰链区-CH2-CH3 结构域）组成。 2020年8月9日，先声药业与百时美施贵宝联合在中国大陆上市。 国内适应症 类风湿关节炎（RA）

• 本品与甲氨蝶呤合用，用于对改善病情抗风湿药（DMARDs），包括甲氨蝶呤（MTX）疗效不佳的成人中重度活动性类风湿关节炎。

• 与甲氨蝶呤联合用药时，可以减缓患者关节损伤的进展速度（X 线检测），并且可以改善身体机能。

• 本品不与 TNF 拮抗剂合用，也不建议与其他生物制剂类类风湿关节炎（RA）治疗药物合用，如阿那白滞素。  

• 严重的不良事件是严重感染（肺炎等可能导致停药）和恶性肿瘤（尤其是肺癌和淋巴瘤）。

伊匹木单抗治疗肿瘤 伊匹木单抗（Ipilimumab），是一种全人抗 CTLA-4 单克隆抗体 （IgG1κ）。 国内上市适应症 恶性胸膜间皮瘤（MPM） 本品联合纳武利尤单抗用于不可手术切除的、初治的非上皮样恶性胸膜间皮瘤成人患者。 该适应症是基于 CheckMate 743 临床研究中非上皮样恶性胸膜间皮瘤受试者的分析结果给予的附条件批准。该适应症的完全批准将取决于后续开展临床试验证实本品在中国人群的临床获益。 副作用：本品联合纳武利尤单抗引起多个系统的免疫相关炎症，如肺炎、心肌炎、肝炎等。 作用机制的差异

阿巴西普

阿巴西普是CTLA-4的细胞外功能区与经过修饰的人源 IgG1 Fc 片段（铰链区-CH2-CH3 结构域）组成的融合蛋白。修饰的Fc片段，降低不需要的ADCC和CDC功能。

阿巴西普是一个可溶性的CTLA-4-Ig融合蛋白，其与APC细胞上的B7亲和力高于CD28，故可以优先结合CD80和CD86，阻断了CD28-CD80/CD86共刺激信号通路，抑制T细胞活化，达到治疗T细胞自身免疫性疾病的目的。

和健康人相比，类风湿性关节炎患者的B细胞表达更高的CD80/CD86，所以阿巴西普证实可以减少患者体内的CD38+ and/or CD27+ memory B细胞，减少自身抗体的分泌。

伊匹木单抗

伊匹木单抗是CTLA-4抗体，阻断CTLA-4与CD80/86结合，从而实现T细胞的重新活化，恢复抗肿瘤免疫。

国内附加条件上市依据CheckMate 743（NCT02899299）研究（Lancet . 2021）。研究结果：2016年11月29日至2018年4月28日，共纳入713例患者，其中605例被随机分配到纳武利尤单抗加伊匹木单抗(n=303)或化疗(n=302)。605名参与者中有467人（77%）为男性，中位年龄为69岁(IQR年龄为64-75岁)。在预先设定的中期分析中（数据库锁定2020年4月3日；中位随访29·7个月[IQR 26·7-32·9]），纳武利尤单抗+伊匹木单抗Vs化疗，延长总生存期（中位总生存期18·1个月Vs14·1个月）。纳武利尤单抗+伊匹单抗组的2年总生存率为41%（95%CI35.1-46.5），化疗组的2年总生存率为27%（21.9-32.4）。在300例接受纳武利尤单抗加伊匹木单抗治疗的患者中，有91例（30%）报告了3-4级治疗相关不良事件，在284例接受化疗的患者中有91例（32%）报告了治疗相关不良事件。纳武利尤单抗+伊匹木单抗组3例（1%）治疗相关死亡（肺炎、脑炎和心力衰竭），化疗组一例（1%）（骨髓抑制）。

简评：CTLA-4是一个经典的免疫检测点，BMS以一个靶点，两个不同的开发策略（融合蛋白和单克隆抗体），成功上市两款药物，分别针对两大顽疾（自免和肿瘤）。但是副作用则正好相反，阿巴西普严重副作用是肿瘤，伊匹木单抗是免疫相关炎症。一个硬币，两个面，无法割裂思考。