间充质干细胞在自身免疫性疾病中的应用

免疫系统功能正常时，它会产生一种反应，旨在防止有害或外来物质，如细菌、寄生虫和癌细胞，这种反应可能包括特定的免疫细胞和/或抗体。

但当免疫系统对身体的一种或多种正常成分产生反应，却不能区分“自我”和“非自我”时，好像它们是有害的，它可能产生针对自身细胞、组织和/或器官的免疫细胞或抗体（称为自身抗体），就会出现自身免疫性疾病。

自身免疫性疾病影响了世界上5%~8%的人口，给患者造成了巨大的痛苦。迄今，人类已经发现了超过80种自身免疫性疾病，有全身性的，如系统性红斑狼疮，可影响皮肤、关节、肾脏和中枢神经系统等，也有器官特异性的，如1型糖尿病，主要影响胰腺。

认为间充质干细胞因其安全易获取、高增殖能力和多向分化能力、抗炎、免疫调节和再生潜能等优点，在各种自身免疫性疾病的临床试验和治疗中发挥着重要作用。除此之外，低致瘤效应和低免疫原性使其成为临床治疗各种疾病和再生治疗的新兴选择。

MSCs 对自身免疫病的治疗作用

自身免疫病是在某些遗传因素和环境因素等内因和外因诱发下自身免疫耐受状态被打破或自身免疫性细胞调节异常，免疫系统对自身抗原产生持续迁延的免疫应答，造成了自身组织细胞损伤或功能异常而导致的临床病症。

在过去，对自身免疫病的治疗主要依靠免疫抑制疗法，但长时间应用这种治疗方案不可避免地带来很多副反应，传统免疫抑制剂往往会全面抑制机体的免疫反应，使机体识别和清除外来入侵抗原及体内突变或衰老细胞的能力下降，从而机体感染风险明显升高，甚至会增加恶性肿瘤的罹患率。

相比之下，MSCs除了可以由中胚层分化为多谱系细胞以代替病变受损的细胞组织以外，还具有独特的免疫调控作用，即通过间接作用于一系列可溶性细胞因子，从免疫学层面调控多种抑炎因子释放，使机体获得免疫耐受性，保持免疫自稳。

另外，MSCs可逃避异体T细胞和NK细胞的识别而在异种体内长期存活，因此，它们具有低免疫原性和双向免疫调节能力。这也是其不同于其他成体干细胞的特殊之处。近年来已有大量试验对MSCs 在治疗多种自身免疫病的有效性进行了探索，为代替传统治疗方案开辟了新的道路[2]。

间充质干细胞在自身免疫性疾病中的应用

目前，多项临床研究都已证实，间充质干细胞在多个自身免疫性疾病中有非常大的潜力：

01 系统性红斑狼疮(SLE)

系统性红斑狼疮的特征是对人体自身组织的异常免疫反应，导致免疫耐受崩溃，局部组织破坏和慢性炎症。凭借在免疫调节和组织再生方面的优势，MSCs 已成为 SLE 治疗的新的希望，其中免疫抑制是 MSCs 减轻 SLE 症状的重要机制之一[3]。

2007年开始，南京大学医学院附属鼓楼医院首先开始应用骨髓源间充质干细胞（BM-MSC）治疗难治性SLE患者，入选的4个难治性狼疮性肾炎患者，均对一线治疗方案[强的松剂量＞20mg/d 联合CYC 0.75g/（m2 ·月），6 个月]无效，所以接受了BM-MSC移植。移植后所有患者的SLE疾病活动指数（SLEDAI） 明显降低，蛋白尿明显减少，强的松和CYC剂量逐渐减少。这个临床结果大大鼓励了后期的研究[4]。

02 类风湿性关节炎( RA)

类风湿性关节炎是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫病，病理表现为滑膜炎、血管翳形成，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，导致关节畸形和功能丧失，可并发肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤及抑郁症。

证据表明，在关节组织中发现的MSCs可以分化修复受损组织，这种修复功能可以对炎症环境产生抑制。其作用机制可能有两个方面:（1）分化修复作用；（2）免疫调节作用。此外，MSCs还能在炎症局部诱导调节性T淋巴细胞生成，通过接触抑制的方式抑制T细胞的活化和增殖，或抑制细胞因子发挥免疫抑制效应[5]。

2010年，解放军323医院细胞治疗中心报道了17例类风湿关节炎患者用脐带间充质干细胞治疗的临床结果显示：全部患者在饮食、睡眠、体力、疲劳等临床症状方面均有明显改善；全部患者满足ACR20标准，15例患者28项关节疾病活动度评分( DAS28) <3.2 ;12例患者满足ACR70标准, DAS28评分<2.6；1例J类风湿关节炎患者, 脐带间充质干细胞治疗4天后发热、皮疹消退, 多关节疼痛得到控制。

结果显示，脐带间充质干细胞可减轻和缓解类风湿关节炎的临床症状, 且脐带间充质干细胞治疗对人体各项指标无明显改变, 安全性很好, 为临床治疗类风湿关节炎提供新路径[6]。

03 原发性干燥综合征( pSS)

原发性干燥综合征是一种单纯的不伴其他结缔组织病的干燥综合征，可攻击外分泌腺，以口眼干燥为典型症状。间充质干细胞具有抑制多种免疫细胞的分化和增殖、抑制炎症因子的产生以及抗体分泌等免疫调节特性，目前间充质干细胞移植是一种治疗 pSS的新方法。

在一项研究中，研究者对24名SS患者静脉输注脐带间充质干细胞（UC-MSCs），进行了为期12个月的随访。结果显示，通过移植UC-MSCs，患者的干燥综合征疾病活动指数（SSDAI）和视觉模拟量表（VAS）评分得到改善，唾液流速增加，并且未发现严重不良反应。结果表明，间充质干细胞对干燥综合征有良好的治疗效果[7]。

04 1型糖尿病

1型糖尿病（T1DM），是与多基因遗传相关的自身免疫性慢性代谢性疾病，可导致视网膜病变、肾病、神经病变和足部溃疡等严重并发症。胰岛素替代疗法是目前治疗1型糖尿病的一线治疗方案，但不足以减轻1型糖尿病相关的自身免疫损伤或促进胰岛的再生。胰腺移植或胰岛移植及使用抗T细胞抗体疗法也存在各种问题。细胞替代疗法尤其是间充质干细胞治疗为1型糖尿病提供了新的思路并在临床治疗中效果突显[8]。

在南京鼓楼医院的一项临床研究中，对53名T1DM患者静脉输注同种异体脐带间充质干细胞（UC-MSCs），在3个月后重复输注一次，并进行了为期1年的随访。结果显示，MSC治疗组的完全缓解率为40.7%，约为对照组的2.5倍，并且未观察到严重不良反应[9]。

综上所述，MSCs对自身免疫病的疗效确切，前景广阔，但距离真正广泛地、安全地投入到自身免疫病的治疗还有很长一段路要走，近几年，国内外学者正致力于克服当前MSCs应用的限制，提出了未来的研究方向。