镶嵌染色体改变和多基因风险评分与肺癌风险的相互作用：一项基于阵列的病例对照研究和前瞻性队列研究

背景

从血源性DNA中检测到的镶嵌染色体改变（mCAs）是克隆性造血起源的大结构改变，与多种疾病相关，如血液恶性肿瘤、感染和实体癌。我们旨在研究mCA是否有助于肺癌风险，并修改多基因风险评分（PRS）对肺癌风险预测的影响。

方法

使用全球筛查阵列对南京肺癌队列（NJLCC）研究中的肺癌患者和中国血统的无癌对照者的血源DNA进行基因分型，并使用镶嵌染色体改变（MoChA）方法检测mCAs。具有欧洲血统的个体的mCA数据集是从英国生物银行（UKB）研究前瞻性队列研究中获得的，包括记录在案的肺癌。NJLCC研究中的所有肺癌患者（诊断时年龄为15岁或以上）均经至少两名病理学家组织病理学证实为新发肺癌病例，且在诊断前未接受化疗或放疗。通过与国家癌症记录的联系，确定了招募到英国国家癌症研究所后被诊断患有肺癌（评估年龄为37–73岁）的参与者。在NJLCC（Logistic回归）和UKB（Cox比例危险模型）研究中，应用Logistic和Cox比例风险模型评估mCAs与肺癌风险之间的相关性。

结果

NJLCC研究纳入了2003年4月15日至2017年8月18日期间从中国三个地区（北方、中部和南方）招募的10248名肺癌患者（6445名[62.89%]男性和3803名[37.11%]女性；中位年龄60.0岁[IQR 53.0-66.0]）和9298名无肺癌患者（5871名[63.14%]男性和3427名[36.86%]女性；中位年龄60.0[52.0-65.0]）。UKB纳入了2006年3月13日至2010年11月1日期间从英国22个中心招募的450821人，包括2088名肺癌患者（1075[51.48%]男性和1013[48.52%]女性；中位数年龄63.0岁[IQR 59.0-66.0]），448733名参与者无肺癌（204 713[45.62%]男性和244 020[54.38%]女性；中位数年龄58.0岁[IQR 50.0-63.0]）。与镶嵌染色体丢失的非携带者相比，携带者在NJLCC研究（优势比[OR]1.81，95%CI 1.43–2.28；p=6.69×⁷) 和UKB（危险比[HR]1.40，95%CI 1.00-1.95；p=0.048）研究中患肺癌的风险增加。这种增加的风险在mCAs细胞扩大部分的患者中更高（细胞部分≥10% vs 细胞分数<10%）（OR 1.61[95%CI 1.26–2.08]vs 1.03[0.83–1.26]；异质性试验p＝6.41×10-3）。在NJLCC（相互作用p值=0.030）和UKB（相互作用p=0.043）中，观察到PRS和镶嵌损失对肺癌风险的乘积相互作用。与遗传风险较低的非镶嵌染色体丢失异常携带者相比，镶嵌染色体损失扩大的参与者（细胞分数≥在NJLCC研究中，高遗传风险的肺癌风险增加约6倍（OR 6.40[95%CI 3.22–12.69]），在UKB研究中，肺癌风险增加近4倍（HR 3.75[95%CI1.86–7.55]）。在NJLCC研究中，相加相互作用也导致了3.67（95%CI 0.49–6.85）的肺癌相对超额风险，而在UKB研究中，则导致了2.15（0.12–4.19）的相对超额风险。

理解

mCA作为肺癌风险的新内源性指标，可能与PRS联合使用，以优化肺癌的个性化风险分层。