阐明遗传性脑小血管病基因异常的频度，提倡诊断方法

大脑的血管分为粗血管和细血管。这种脑部细小血管的异常，以老年人居多，一旦血管疼痛，就会引起头脑不灵活、走路不稳等症状。这些统称为脑小血管病，是脑血管性认知障碍的一部分。年龄增长是脑小血管病的大危险因素，但目前还不清楚为什么有的人血管会受伤，有的人血管不会受伤。

另一方面，由于遗传基因的异常，引起脑小血管病。这些遗传性脑小血管病包括NOTCH3变异引起的皮质下梗塞和伴随白质脑病的常染色体显性脑动脉病（CADASIL）， HTRA1变异引起的秃头和伴随变形脊椎病的常染色体潜性白质脑病（CARASI)L）是代表性的。但是，这些被认为非常罕见。

研究小组从日本全国的设施收集了严重的脑小血管病病例的临床信息和图像信息，以及基因检体。根据这些信息，发病年龄在55岁以下的被分类为Group1, 56岁以上发病并有家族史的被分类为Group2。对收集到的所有样本进行了NOTCH3和HTRA1的基因检查。对于没有发现NOTCH3和HTRA1基因变异的样本，追加实施了全外显子分析，探讨了导致脑小血管病的基因是否有异常。

主要变异有3个基因，NOTCH3占60%，HTRA1占22%，ABCC6占12%

研究对象患者106例（Group 1：75例，Group 2：31例），其中50人存在某种基因变异。被认可的基因变异中，NOTCH3多，占60%，HTRA1占22%，ABCC6占12%。这3个基因的变异合计为94%，日本人的遗传性脑小血管病的致病基因几乎都被这3个基因所占据。

ABCC6变异是一种常染色体潜性遗传性疾病的致病基因，弹性纤维性假性黄色瘤（指定疑难杂症166）会引起皮肤和眼部病变，有时还会引起脑梗塞。此次发现，这种变异即使是显性也能引起脑小血管病。

“近亲家族史”、“高血压”、“发病年龄”等信息对筛查很重要

接着，使用决策树的方法对Group1进行分析，从临床症状和图像信息中尝试将未被诊断为遗传性脑小血管病病例的病例（未诊断病例）进行分类。结果可以按照以下三个节点分为四类：近亲家族史、高血压、发病年龄≤43岁。

从不同组别来看，无次近亲家族史、确认患有高血压的组和无近亲家族史、未确认患有高血压、发病年龄> 43岁的组，患遗传性脑病血管病的频率较少，为20 ~ 33.3%。被认可的疾病只有CADASIL和杂合性HTRA1相关脑小血管病。但是，无近亲家族史，不认定高血压，发病年龄≤43岁的组和有近亲家族史的组，有70%以上的遗传性脑小血管病，除了CADASIL和异质结性HTRA1相关脑小血管病以外，还发现了多个疾病。

从这些结果来看，日本人不论遗传经历，存在一定数量的遗传性脑小血管病，遗传性脑小血管病几乎可以用NOTCH3、HTRA1、ABCC6这3个基因来诊断，遗传性脑小血管病患者在筛查中，“近亲家族史”、“高血压”、“发病年龄”三个信息非常重要。基于以上结果，研究小组提出了新的日本人遗传性脑小血管病的诊断方法。

期待开发出与基因异常相关的病症对应的佳诊断和诊疗

研究表明，HTRA1和ABCC6被认为是日本人脑小血管病的背景基因。近年来，HTRA1对没有遗传史的脑小血管病也有影响，作为脑小血管病的重要危险基因在全世界引起了关注。另一方面，ABCC6作为弹性纤维性假性黄色瘤的致病基因而为人所知，不过，关于与脑小血管病的关联性还没有完全明确。研究小组表示：“今后，根据变异的遗传基因相关的病症，开发出佳的诊断、诊疗方案将成为可能。”