衰老细胞清除疗法，可增强器官移植成功率，减少并发症

有害肝脏移植后表型例如非吻合口胆管狭窄（NAS）的特征，在移植前使用衰老细胞清除剂Senolytics能够防止肝脏供体取出及冷藏期间的胆管衰老，维持胆管形态，促进胆管细胞增殖，减少移植后胆管损伤的发生率。

细胞衰老是一种不可逆的细胞周期停滞，但细胞并不死亡。衰老细胞以表型改变为特征，包括衰老相关分泌表型（SASP）、基因组不稳定，以及DCR2表达上调，DCR2是属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的跨膜受体，与促凋亡和抗凋亡通路相关。与TNFR家族的其他成员不同，DCR2缺乏信号转导所必需的细胞内结构域，可有效地抑制细胞凋亡。因此，DCR2的表达上调使衰老细胞具有抵抗外部凋亡信号的能力。

越来越多的实验证据表明，衰老与胆道病理的发生发展相关，加剧了胆道损伤，将衰老表型传递到周围肝细胞，损害肝脏的再生。在肝脏移植排斥反应和阻塞性胆管疾病中发现了衰老的胆管细胞。衰老细胞在器官移植中也起着不利作用，限制了同种异体心脏移植的存活，降低了肾移植的再生能力。因此，抑制衰老成为改善肾脏和心脏移植结果的潜在方法。

尽管已有许多研究描述了衰老细胞在肝脏中的害处，但在肝移植中的衰老生物学机制仍在很大程度上是未知的。

在这项研究中，研究团队推测，胆管衰老是在肝脏取出过程中诱导的，并在冷藏过程中加剧，导致胆管再生受损，从而影响肝脏移植的结果。 Senolytics （衰老细胞清除剂） 是一类选择性杀伤衰老细胞的药物，因此可能用于预防肝移植过程中的胆管衰老，从而减少肝移植后胆管并发症的发生率。

2015年，美国梅奥医学中心的 James Kirkland 博士团队在 Aging Cell 期刊发表论文 【2】 ，发现了一类选择性杀伤衰老细胞的药物—— Senolytics （衰老细胞清除剂） ，Senolytics可以选择性地诱导衰老细胞死亡，清除实验动物体内的衰老细胞，阻止或减少与年龄相关疾病，并延长其寿命。

在这项研究中，研究团队在小鼠模型进行了探索研究，他们培养了从暴露于0-10小时冷藏的小鼠肝脏中提取的胆管细胞，以探索其体外增殖能力。从基因和蛋白质水平探讨了胆管细胞和肝细胞对冷藏的反应，重点关注影响肝脏再生的反应，包括DNA损伤、凋亡和细胞衰老。此外，还利用小鼠模型和废弃的人类肝脏，探索了冷藏过程中供体肝 脏胆管衰老的功能影响。

结果显示，在肝脏取出过程中会诱导胆管衰老，并在静态冷藏过程中加剧，导致胆管再生受损。研究团队还在胆管细胞和肝细胞中发现了DCR2依赖性反应，这在冷藏期间对这些细胞的结果产生了不同的影响。在体外进行CRISPR介导的DCR2基因敲除，增加了胆管细胞增殖和减少细胞衰老，而在肝细胞中具有相反的效果。

研究团队使用 p21 敲除小鼠模型来抑制衰老发生，结果发现，这种小鼠模型的肝脏冷藏期间胆管结构得到了更好的保存。而在肝脏取出前给小鼠注射Senolytic药物ABT737也获得了类似的结果。

接下来，研究团队将Senolytics药物灌注到废弃的人类供体肝脏中，发现胆管结构和再生能力得到了更好的保存。

总的来说，这些研究结果表明，DCR2的表达上调是有害肝脏移植后表型例如非吻合口胆管狭窄（NAS）的特征，在移植前使用衰老细胞清除剂Senolytics能够防止肝脏供体取出及冷藏期间的胆管衰老，维持胆管形态，促进胆管细胞增殖，减少移植后胆管损伤的发生率。