徐兵教授：勇攀滤泡性淋巴瘤诊治高峰，新药时代患者迎来新希望｜2023年CSCO血液及淋巴系统疾病高峰论坛

滤泡性淋巴瘤（FL）是第二常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，发病率仅次于弥漫性大B细胞淋巴瘤。尽管一线标准治疗能够让FL患者获得较好的预后，但FL难以治，患者的生存率会随着复发次数的增加而下降。近年来新药、新方法层出不穷，FL的诊疗策略不断推陈出新。厦门大学附属第一医院徐兵教授在2023年CSCO血液及淋巴系统疾病高峰论坛上以“滤泡性淋巴瘤的诊治进展”为题，介绍了FL的预后以及治疗的前沿进展，小编将报告的精彩内容整理如下，以飨读者。

滤泡性淋巴瘤的预后新认识

近年来，我国FL的发病率呈逐年上升趋势，FL的预后总体较好，尽管不能实现治，但患者的10年总生存（OS）率接近80%。但早期进展（初次治疗24个月内出现疾病进展[POD24]）以及发生转化的FL患者预后较差，治疗仍然面临挑战，因此，临床上如何识别高危FL患者尤为重要。FL预后高危因素包括：临床特征（FLIPI-1、FLIPI-2、PRIMA-PI等评分）、影像学（PET扫描的基线高SUVmax、治疗结束时PET阳性、高总代谢肿瘤体积[TMTV]）、分子遗传学（基因突变、微环境）以及治疗反应（POD24、转化、多线复发、原发难治）。

目前，关于FL预后的进展包括以下几个方面：

在临床特征方面：基于FL早期事件，研究者开发改进了国际预后模型FLIPI24，该模型包括5个连续变量（年龄、血红蛋白、白细胞计数、乳酸脱氢酶[LDH]和β-2-微球蛋白），可较好的预测不同风险组患者的24个月无事件生存（EFS24）以及OS，并且在内部和外部验证中，FLIPI24预测EFS24和OS的模型性能优于标准临床模型。FLIPI24风险较高的患者应考虑使用新型一线治疗。

在影像学方面：FOLL 12研究证实TMTV为初治FL患者的独立预后因素，可联合FLIPI2提高预后准确性；Relevance研究分析了基线TMTV对既往未经治疗的晚期FL患者的预后价值，结果表明，基线TMTV可预测接受一线免疫化疗治疗的晚期FL患者的结局，在R-化疗组中，高TMTV与较低的PFS相关，基线TMTV是独立于FLIPI或FLIPI2状态的强预后因素，而在接受R²（利妥昔单抗联合来那度胺）方案治疗的晚期FL患者中无预测价值，因此，对于接受无化疗方案的FL患者，仍需探索新的预后模型；另一项研究评价了中期PET-CT（iPET）疗效评估结果（使用Deauville 5分量表[DS]），对接受一线免疫化疗FL患者预后的影响，研究结果表明，iPET是无进展生存期（PFS）和OS的预测因素，iPET DS为4-5分与较差的PFS和OS相关。

对于转化型FL患者：一项来自LEO联盟的多中心观察性队列研究表明，早期组织学转化（HT）（诊断后24个月内）、既往使用过蒽环类药物以及既往接受过免疫化疗可作为转化型FL患者的不良预后指标，年龄＞70岁的转化型FL患者OS较差。

初诊FL治疗进展

一项国际随机化III期研究在无症状、低负荷滤泡性淋巴瘤（LTBFL）患者中比较了利妥昔单抗与观察等待（W&W），患者随机接受W&W、利妥昔单抗诱导治疗（RI）或Rl后利妥昔单抗维持治疗（RM），研究结果表明，RI或RI+RM在延迟无症状LTBFL患者的至下次治疗时间（TTNT）方面高度有效，RM优于RI，且不影响新的治疗方案的疗效。因此，对于希望延迟化学免疫治疗的患者，利妥昔单抗可作为一种有效的治疗选择。

西班牙淋巴瘤工作组开展的一项真实世界研究在低级别FL患者中比较了BR（利妥昔单抗-苯达莫司汀）方案或R-CHOP方案一线诱导治疗后RM的疗效和安全性，结果表明，在未经治疗的晚期FL患者中，BR+RM的有效性优于R-CHOP+RM，但BR+RM与更多的毒性相关，尤其是中性粒细胞减少和感染，因此，在使用含有苯达莫司汀的方案时应更加注意预防感染，加强支持治疗。

GALLIUM研究表明，与以利妥昔单抗为基础的治疗相比，以奥妥珠单抗为基础的免疫化疗和维持治疗实现了更长的PFS和更少的POD24，但这些治疗获益尚未在真实世界中验证，因此，来自意大利的一项研究报告了奥妥珠单抗联合化疗在FLIPI评分≥2的初治晚期FL患者中的有效性和安全性的真实世界早期结果，结果显示初治FL患者接受奥妥珠单抗联合化疗后，POD24发生率更低、完全缓解（CR）率更高、2年PFS率更高，这些真实世界结果与GALLIUM研究结果一致。

一线治疗后RM可改善FL和套细胞淋巴瘤（MCL）患者的PFS和OS，由于血液系统恶性肿瘤患者死于COVID-19的风险更高，因此有研究探索了接受抗CD20单抗维持治疗的FL和MCL患者在COVID-19大流行期间感染的发生率、严重程度及其疫苗血清转化率，并探讨了COVID-19大流行对这部分患者的影响，结果表明，总体队列中，约50%的COVID-19感染患者需要住院或入住ICU，维持治疗组的COVID-19感染率和严重程度不高，但在该组患者中观察到血清转换率较低的趋势，COVID-19感染导致维持治疗组中40%的患者出现治疗延迟，20%的患者暂停治疗。

难治复发FL治疗进展

随机II期HOVON110/Rebel研究探索了R²方案或R²联合苯达莫司汀（R²-B）方案在复发/难治性（R/R）FL患者中的疗效，结果显示R²-B方案进一步提高了患者的疗效。两组患者的OS佳，48个月时分别有72%和91%的患者存活，两种方案的严重毒性均低于预期，支持在随机III期研究中进一步研究R²联合治疗。

PI3K抑制剂林普利塞经研究证实用于治疗既往接受过≥2线全身治疗的R/R FL患者安全且耐受良好，治疗缓解率高（总缓解率[ORR] 79.8%），缓解迅速且持久，但在使用时应注意预防肺部感染。

既往有研究证明维奈克拉、伊布替尼、泼尼松、奥妥珠单抗和来那度胺（ViPOR）方案在R/R侵袭性B细胞淋巴瘤患者中安全有效，因此一项研究探索了ViPOR方案在30例R/R FL患者（23%的患者原发难治，67%的患者POD24为高风险）中的疗效和安全性，结果显示28例停止治疗的可评价患者的ORR和CR率分别（28/28）和79%（22/28），一线治疗后POD24患者的CR率可达79%（15/19），因此，ViPOR方案对于原发难治患者是一种有效的治疗选择。

SYMPHONY-1研究旨在确定EZH2抑制剂Tazemetostat（TAZ）+R²在接受过≥1次既往治疗的R/R FL患者中的有效性和安全性，41例可评价患者中，21例（51.2%）患者达到CR，19例（46.3%）患者达到部分缓解（PR），1例患者（2.4%）疾病稳定，疗效可评估人群的ORR为97.6%，且无论利妥昔单抗难治性、POD24或EZH2突变状态如何，患者的PFS和OS似乎相似。

此外，维泊妥珠单抗+奥妥珠单抗+来那度胺治疗R/R FL患者的Ib/II期研究结果显示，中位随访43.3个月后，患者的中位PFS和OS都未达到；Mosunetuzumab单药在接受过≥2种既往治疗的R/R FL患者中表现出持久的疗效，患者的ORR和CR率分别为77.8%和60.0%，中位缓解持续时间（DOR）和CR持续时间（DOCR）未达到，安全性可管理；皮下注射Epcoritamab联合R²治疗R/R FL患者也取得了不错的疗效，41例疗效可评价患者的ORR为95%，73%的患者实现了完全代谢缓解（CMR），患者的中位PFS未达到。

CAR-T细胞疗法（Tisagenlecleucel和在中国获批上市的瑞基奥仑赛）在R/R FL患者中的疗效也令人鼓舞。在单组、开放性、II期ELARA研究的主要分析中，Tisagenlecleucel在高风险R/R FL成人患者中表现出较高的缓解率和较好的安全性特征，中位随访28.9个月，94例可评价疗效患者的CR率为68%，ORR为86.2%，中位PFS未达到，输注后估计的24个月PFS率为57.4%。瑞基奥仑赛在中国成人R/R FL患者中的疗效和安全性结果显示，27例疗效可评价患者的CR率为85.19%，3个月ORR为，在6个月随访时，92.59%的患者实现缓解，77.78%的患者实现CR，中位随访11.7个月时，患者的中位DOR、PFS和OS尚未达到，6个月PFS率和OS率分别为95.7%。

总结

徐兵教授总结道，关于FL预后模型的主要进展是预后分层，涉及临床、PET-CT、基因及治疗中期和治疗结束的疗效评估。以CD20单抗为基础的治疗方案是FL的主要治疗方案，但更多的新药及联合方案用于一线治疗已取得了不错的疗效。徐兵教授表示，新药时代涌现出了诸多新药，都取得了很好的疗效，不同药物的组合以及细胞治疗也给R/R FL患者带来了新希望，R/R FL患者无需担心，活着就是硬道理。