乳腺癌药物治疗进展

　　作者：陈莲芳　　作者单位：广东省茂名市人民医院乳腺门诊， 广东 茂名

　　【关键词】 乳腺癌 药物治疗 进 展

　　乳腺癌的治疗包括手术、放疗和药物等治疗，随着人们对乳腺癌的进一步认识，药物治疗越来越重要，现在就目前乳腺癌药物治疗的一些新观念、新进展叙述如下：

　　1 术前化疗(新辅助化疗)

　　有资料表明：术前化疗对原发病灶较大(直径>3厘米)的患者，可降低术前分期，增多手术切除机会，减轻手术难度，利于手术。一般使用二个疗程，化疗后二周进行手术，主要是避开了化疗所致的骨髓抑制等毒副反应，手术后仍需进行辅助化疗，共六个疗程。

　　2 术后化疗(辅助化疗)

　　目前很多学者认为：大部分乳腺癌术后化疗是必不可少的。对于原发病灶直径>1cm，不管是否有淋巴结转移，是否绝经，不管其受体情况如何均需进行辅助化疗：对于原发病灶直径<1cm，淋巴结无转移，除ER阳性/PR阳性的绝经期妇女外，其他患者可考虑进行手术后化疗。术后化疗一般在术后二周开始，共6个疗程，化疗后再根据个体情况选择是否放疗。

　　3 化疗药物及其方案

　　3.1 目前乳腺癌治疗有效的化学药物有：MTX、ADM、CTX、表阿霉素、米托恩醌、泰素、泰素帝。其它有：铂类、希罗达、健择、诺维苯、脂质体阿霉素、脂质体紫彬醇(凯素)等。

　　3.2 治疗方案：①CMF方案：目前已经很少用，但对于经济困难的患者仍可使用。②AC和CAF方案：是目前含蒽环类常用的方案之一，有人认为5-FU对乳腺癌治疗作用不大，可用表阿霉素替代ADM。③TAC方案：疗效较CAF提高。④序贯治疗方案：AC方案×3疗程→紫杉类×3疗程。AC方案×2-4疗程→紫杉类×4-2疗程

　　含蒽环类方案CAF×4疗程的疗效等于CMF×6疗程。

　　对于淋巴结阳性年龄大于50岁的患者，应用蒽环类方案，加用紫杉类更好。

　　AT方案对PR(-)者疗效优于AC方案。

　　AC方案→紫杉类(单药)方案，对于ER(-)者更有效。更适用于需要放疗的患者。

　　泰素帝较泰素的疗效似乎更好。

　　除了CMF方案可以与放疗同时应用外，其他方案应于放疗前使用。

　　4 内分泌治疗

　　对于ER/PR受体阳性的乳腺癌，内分泌治疗可产生50%～60%的肿瘤退缩，过去已行内分泌治疗的患者20%～40%可以再次有效，部分患者可对多种内分泌治疗有效。所以对于ER/PR受体阳性的病人应作内分泌治疗。术后患者在辅助化疗总疗程结束后进行内分泌治疗。常用有：三苯氧胺、芳香化酶抑制剂、促黄体激素释放激素类药、孕激素等药物。

　　4.1 三苯氧胺(他莫昔芬 TAM):临床使用了三十多年，现在是ER(+)所有分期乳腺癌内分泌治疗的选择。近年来批准乳腺癌高危人群的预防性治疗。TAM在乳腺主要是雌激素拮抗作用，与雌激素竞争性结合乳腺组织中ER受体上的AF2，需连续服用5年，延长服用时间不提高疗效，反而增加，如血栓性疾病、子宫内膜恶性病变等。

　　其他ER拮抗剂：法乐通、雷诺昔芬、屈洛昔芬等。

　　4.2 芳香化酶抑制剂:芳香化酶抑制剂不适用于卵巢功能完好的妇女，只在临床引发停经，雌激素水平降低后使用才能有效。对绝经后妇女特别有效。代芳香化酶抑制剂临床基本不用，现在多使用第三代芳香化酶抑制剂，如：来曲唑、依西米坦、阿那曲唑等。芳香化酶抑制剂较TAM疗效要好，尤其是HR(+)者更为突出，可减少复发、转移和对侧乳腺癌发生，而且安全性较高。

　　完成5年TAM治疗没有复发，HR(+)的乳腺癌术后病人换用来曲唑连续治疗5年，可减少复发率42%。使用TAM2-3年后换用阿那曲唑或依西米坦共同5年较单用TAM5年，可减少复发和死亡率。

　　4.3 促黄体激素释放激素类药:代表性药物：戈舍瑞林(诺雷得)。对绝经前患者利用促黄体激素释放激素药物卵巢去势+TAM显著改善无病生存，提高生存的趋势，降低对侧乳腺癌发生率，对ER(+)者更有益，结合化疗效果更好。

　　对HR(+)患者使用戈舍瑞林与CMF化疗等效，但无脱发、呕吐感染等不良反应。CAF方案化疗+戈舍瑞林+/-TAM可增加5年生存率。

　　4.4 孕激素类药物:临床上常用有甲羟孕酮、甲地孕酮。主要用于卵巢切除后或绝经后患者。其主要机理是通过孕激素反馈性作用，产生下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制、雄激素减少，从而减少了转变为雌激素的来源而达到降低雌激素水平的目的。此外，此类药物尚有增进食欲、改善病人一般状况作用。

　　5 生物靶向治疗

　　早期/晚期乳腺癌表达Her-2/neu分别为20～25%/25～30%，这类肿瘤通常具有恶性度高、复发率高和内脏转移多见，同时ER阳性率低等特点。靶性治疗药物赫赛汀单药治疗Her-2过表达的转移性乳腺癌有效率15～25%，与蒽环类或紫杉类合用有效率为45%(单用AC方案为29%)，但是联用蒽环类心脏毒性24%，而紫杉类为4%，目前认为前者要慎用。ER/PR阳性同时Her-2高表达的病人使用TAM疗效差，但使用芳香化酶抑制剂影响不大，加用赫赛汀可以提供内分泌治疗的效果。赫赛汀还可以与健择、NVB等药联合使用，其疗效有待观察。

　　其他靶向治疗药物还有：Iressa、OSI-774(Tarceva)、C-225(Cetuximab)、Bevacizumab(Avastin) 等，其疗效有待观察。

　　Avastin+泰素对Her-2(-)MBC治疗有重要意义。靶向治疗药物联合使用未显示出疗效优势。

　　6 术后复发和转移性乳腺癌

　　①局限病变：曾经全乳切除者，行局部切除(如果可能)+放疗(如果可能)，然后全身化疗;曾经区段切除+放疗者，全乳切除后全身化疗。②广泛病变：ER/PR受体(+)、仅有骨或软组织病变、无症状性内脏转移者、过去一年内TAM治疗，改用二线内分泌治疗，过去无或TAM治疗停止超过一年，绝经后可用来曲唑或抗雌激素，绝经前用抗雌激素+/-促黄体激素释放激素类药物。

　　内分泌治疗有效或稳定，继续治疗到疾病进展，改用未曾用过的内分泌药物继续治疗，如果连续2个月内分泌药物治疗无效或者出现症状性内脏病变，改用化疗。

　　ER/PR(-)或症状性内脏转移或内分泌治疗失败无Her-2过表达者，进行全身化疗。如果连续2个方案治疗失败，PS≥3，;转支持治疗或临床试验性治疗。如Her-2过表达者用赫赛汀+化疗。

　　化疗一线用过蒽环类或CMF方案无效，改用紫杉类方案，相反亦然，蒽环类治疗失败后改用单药类泰素帝有效率30～46%，可延长生存期，改用泰素有效率在16～32%。

　　阿霉素与泰素结合用时，阿霉素单药剂量少于50mg/m2 ，累积剂量不超过360 mg/m2 先用阿霉素，后用泰素，两药间隔时间应该在4～24h。

　　泰素60～80 mg/m2 每周一次较175mg/m2 三周一次效果好，而血液毒性低，神经毒性高，不受Her-2受体状态影响。高剂量泰素对转移性乳腺癌治疗效果无改善，但增加，佳剂量175mg/m2 。使用泰素对泰素帝治疗抵抗泰素的患者仍然有效，但有部分显示交叉抗药，目前没有证据显示两药的毒性累积。泰素帝与泰素药效比较前者好，故临床上多考虑先用泰素帝。

　　其他化疗方案：希罗达+紫杉类、紫杉类+健择、健择+铂类、诺维本+铂类等。

　　单药阿霉素×2疗程→希罗达×4疗程，比较支持疗程AT方案→希罗达，显示的生存率相同，但前者不良反应降低，耐受性更好。

　　健择方案由于脱发、胃肠反应和神经毒性较蒽环类紫杉类轻，更适宜于难治性的病人，体质弱、骨髓功能差的病人。

　　7 小结

　　①原发病灶直径>1cm的乳腺癌，术后需要辅助化疗;直径<1cm，除HR(+)绝经后的患者外，其他可考虑术后化疗，一般辅助化疗6个疗程。②HR(+)患者，内分泌治疗是必不可少的，一般在化疗总疗程结束后进行。三苯氧胺使用5年，其他内分泌药治疗5年，是否更长时间，有等观察。③Her-2受体阳性者，使用赫赛汀是，合用化疗可提高疗效。④除CMF方案外，其他方案的辅助化疗宜在放疗前使用。⑤对转移性乳腺癌，HR受体阳性仅有骨或软组织病变、无症状性内脏转移，可使用内分泌治疗;HR受体阴性，无Her-2受体过表达、或有症状性内脏转移、或内分泌治疗失败，应进行全身化疗。⑥蒽环类方案较CMF方案疗效好，含紫杉类方案较含蒽环类疗效好，紫杉类单药每周方案较三周方案疗效好，泰素帝较泰素近期疗效好。