揭示ATF4通过阻断铁死亡来抑制肝癌发生

肝癌 是世界第三大癌症死亡原因和第六大高发癌症，而我国的肝癌发病人数和死亡人数约占世界一半左右。肝癌的发生发展与病毒性肝炎、非酒精性和酒精性脂肪性肝炎等多种疾病有关，这些疾病引起的肝损伤和肝细胞死亡及相关的炎症反应在肝癌发生过程中起重要作用，之前研究发现这些肝癌相关肝病的发生常伴随应激反应。

虽然肝炎肝癌的诊断和致病因子的研究取得不少进展，但目前仍缺乏从肝炎进展为肝癌的机制研究，这也是亟待解决的临床问题。

该研究在非酒精性脂肪肝炎和肝癌的研究方面取得重要进展，揭示了 ATF4通过诱导SLC7A11（xCT）阻断应激相关铁死亡来抑制肝癌发生 ，这 为非酒精性脂肪肝炎等代谢性肝病向肝癌进展的防治提供了新见解。

肝细胞癌 （HCC） 是原发性肝癌的主要类型和肝癌死亡的主要原因，与病毒性肝炎、非酒精性和酒精性脂肪性肝炎 （NASH、ASH） 相关，所有这些都会引发细胞应激、肝细胞死亡、炎症和代偿性增殖。内质网应激/整合应激反应下游转录因子ATF4是调节应激反应的重要蛋白，其在健康肝细胞中表达水平较低，但在癌症中高表达。

ATF4在决定肝细胞死亡、肝损伤以及肝癌发生中起重要作用。不同于癌细胞中ATF4高表达通过赋予细胞的生长优势增加癌细胞的恶性以及癌症治疗中的抗药性，研究组运用基因敲除和转基因小鼠建立NASH和HCC模型，结合组织病理学和细胞生物学以及转录组测序分析等方法研究发现在正常肝细胞中虽然ATF4基因敲除可以降低肝脏脂肪的聚集程度，但是却增加肝细胞铁死亡敏感性和增强肝脏炎症反应，因而促进肝脏代偿性增殖和肝癌的发生。应激反应诱导ATF4表达上调，高表达的ATF4诱导SLC7A11表达。SLC7A11是编码胱氨酸

谷氨酸反转运蛋白的一个亚基，是谷胱甘肽 （GSH） 合成所必需的，并且调控铁死亡。研究团队发现ATF4和氧化应激转录因子NRF2协同调节铁死亡关键蛋白SLC7A11/xCT的表达，并抑制铁死亡的发生。ATF4通过调控细胞避免过多发生铁死亡保护损伤的肝细胞，从而降低炎症的发生以及肝癌炎性转化。

由于细胞死亡方式有多种，该研究也阐明了铁死亡作为可以诱发肝炎的重要死亡方式促进肝炎和肝癌的发生和进展。除了在非酒精性脂肪肝炎中的保护作用，ATF4在药物性肝损伤以及药物毒物引起的肝癌发生中有相似作用。

该研究为肝癌防治提出了新的思路，与肝癌相关的应激反应关键蛋白ATF4实际上可能是预防肝癌的关键点，为发挥传统中医药防治肝炎肝癌的应激反应和稳态平衡的优势提供理论基础。

何锋 团队多年来致力于中西医结合研究肥胖、糖尿病、脂肪肝等代谢性疾病及肝癌等癌症的发生发展的病理机制和防治方法。该研究为国际合作项目，何锋团队和美国礼来制药公司副总裁 Benjamin Yaden 团队及美国国家科学院院士、美国加州大学圣地亚哥分校教授 Michael Karin 团队在非酒精性脂肪肝和肝癌的发病机理及寻找新的治疗策略领域进行了多年合作。何锋研究员作为课题承担者曾获得美国礼来制药公司的科研创新奖，研究“应激反应在非酒精性脂肪肝炎中作用以及新药发现”。