发现管腔型乳腺癌骨转移倾向性的机制

雌激素受体（ER）阳性的腔内乳腺癌是一种转移到大多数远端器官的风险较低的亚型。然而，骨复发优先发生在腔内乳腺癌。这种亚型特异性器官亲和性的机制仍然难以捉摸。

单细胞RNA测序分析显示，SCUBE2在早期骨转移壁龛中富集成骨细胞。

该研究发现SCUBE2促进肿瘤膜锚定SHH的释放，激活间充质干细胞中的Hedgehog信号，从而促进成骨细胞分化。成骨细胞沉积胶原通过抑制LAIR1信号传导抑制NK细胞，促进肿瘤定植。SCUBE2的表达和分泌与人肿瘤成骨细胞分化和骨转移有关。在多种骨转移模型中，Sonidegib靶向Hedgehog信号通路和中和抗体靶向SCUBE2均能有效抑制骨转移。总之，该研究结果提供了骨偏好在腔内乳腺癌转移中的机制解释和转移治疗的新途径。

乳腺癌患者死亡的主要原因是骨、脑、肺和其他内脏器官的转移。在这些靶器官中，骨是乳腺癌常见的转移部位。超过70%的晚期乳腺癌患者会发生骨转移，导致严重的骨痛、骨折和致命的并发症。由于描述了乳腺癌的分子亚型，许多研究报道了不同亚型在预后、化疗反应和转移倾向方面的差异。肿瘤亚型和远处复发部位之间的关系也成为人们关注的焦点。临床研究表明，不同亚型对骨转移的偏好与ER的表达有直接关系。腔内乳腺癌易发生骨转移，尤其是ER+肿瘤；然而，腔内癌转移到非骨器官的风险明显低于其他亚型。先前的一些研究已经确定了某些调节途径与腔内乳腺癌骨转移之间的关联，但驱动这种靶器官选择性的分子机制仍然难以捉摸。骨转移的发生和发展依赖于癌细胞与骨基质组分之间复杂的细胞和分子相互作用。特别是，肿瘤细胞破坏由两种常驻细胞(破骨细胞和成骨细胞)维持的骨稳态的能力，已被证明可驱动骨破坏和转移性生长。许多研究已经证实破骨细胞在乳腺癌骨转移生长中的关键作用。肿瘤和破骨细胞之间相互作用的恶性循环似乎是乳腺到骨转移不可或缺的，抑制破骨细胞活性的药物已进入临床应用。然而，破骨细胞靶向治疗只能缓解转移的进展，而不能有效提高患者的生存率。研究也表明，成骨细胞是乳腺癌早期骨定植的关键成分。成骨生态位通过直接促进癌细胞增殖或参与破骨细胞培养溶骨微环境来促进骨转移。成骨细胞也被认为参与肿瘤休眠的维持。然而，癌细胞对成骨细胞的调控以及成骨细胞在腔内乳腺癌骨转移中的作用尚不清楚。

Hedgehog信号和SCUBE2在骨转移中的临床意义和治疗靶向性（图源自Cell Research ）重要的是，以往关于乳腺癌骨转移的研究大多是采用三阴性乳腺癌模型进行的，对于ER+ 腔型乳腺癌骨倾向在转移中的作用机制知之甚少。SCUBE2是SCUBE基因家族的成员。SCUBE2的功能首先在斑马鱼中被发现，在远程Hedgehog信号传导中发挥非细胞自主作用。后来对小鼠和人的研究发现，SCUBE2介导质膜结合的Hedgehog配体的释放。Hedgehog家族的所有形态原都是作为双脂化蛋白合成的，牢牢地附着在产生它们的细胞表面。SCUBE2参与膜锚定Sonic Hedgehog (SHH)的蛋白水解释放，促进其在细胞外空间的溶解度，并增强SHH与其受体PTCH1的相互作用。据报道，SCUBE2在一个与乳腺癌骨转移相关的基因组中，但其在骨转移中的功能和机制在很大程度上尚不清楚。该研究展示了腔内乳腺癌骨定植早期的基质细胞图谱，并报道了SCUBE2通过调节骨细胞分化和转移壁龛中的免疫抑制来促进骨转移。