癌症的微生物组疗法

过去1年内，澳洲和美国监管机构先后批准了3款微生物组疗法。这3款微生物组疗法均针对复发性艰难梭菌感染。那么在艰难梭菌感染之外，微生物组疗法具备怎样的潜力？哪一方向值得我们的期待？

今天，我们特别关注微生物组疗法与癌症。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发与帮助。

微生物组疗法：下一个适应证？

在不到一年的时间里，监管机构批准了三种微生物组疗法，这似乎暗示着人体微生物组领域的前景一片光明。不过，目前三种获批的微生物组疗法都针对复发性艰难梭菌感染，那么微生物组领域的下一个目标又是什么呢？

随着一些研究人员和公司（如MaaT Pharma和Enterome）在肿瘤相关试验方面取得令人鼓舞的成果，癌症有可能成为微生物组领域下一个成功攻克的前沿方向。

粪菌移植（FMT）仅用于治疗抗生素无法治疗的复发性艰难梭菌感染，医生将FMT作为治疗这一疾病的手段，然而，如今它正迅速成为这一适应证的治疗方法。FMT用于治疗艰难梭菌感染的随机对照试验数据发表于2013年，在此之后，人们对它的兴趣与日俱增。

2022年11月，澳大利亚监管机构批准了BiomeBank公司FMT产品Biomictra，随后，FDA批准了Ferring制药公司的Rebyota（一种直肠给药的FMT产品），这两种产品都被批准用于治疗复发性艰难梭菌感染。

2023年4月，FDA还为Seres Therapeutics公司与雀巢健康科学公司合作开发的FMT疗法开了绿灯，这款FMT疗法是一种口服胶囊，也用于治疗复发性艰难梭菌感染。

虽然微生物组疗法仍然是一个新兴的领域，但相关产品不断通过批准的这一现象表明，将微生物组产品推向市场是可能的。

美国微生物组生物技术公司Persephone Biosciences的首席执行官兼联合创始人Stephanie Culler表示：“这个领域的产品之前从未获得过批准，这一直是悬在我们心中的大石头。现在终于有产品通过了批准，这就意味着微生物组产品有明确的监管路径......这对整个行业来说都是一个进步。”

对于微生物组研究人员和公司来说，过去的12个月并不都是美好的，因为也有一些引入注目的试验出现了失败，如Finch Therapeutics、Evelo Biosciences和Kaleido Therapeutics公司的试验。

不过，该领域的研究人员、投资者和公司目前仍然在积极探索微生物组领域下一步的发展方向，其中一个重要的“竞技场”就是基于微生物组的癌症疗法。

专注于微生物组领域的风险投资公司Seventure Partners的首席执行官Isabelle de Cremoux说：“癌症是微生物组疗法具潜力的领域之一。”

癌症与肠道微生物组

众所周知，肠道微生物组的组成对人体健康有着广泛的影响。当肠道微生物组处于健康平衡的状态时，它可以帮助我们的身体发挥应有的功能，但当它遭到破坏时，会诱发癌症等疾病。

一些肠道细菌，如幽门螺旋杆菌，是胃癌的直接诱因，而另一些则可能会引起长期炎症，从而导致癌症。研究发现，肠道菌群失调也与癌症的发病有关。

近20年来，癌症免疫疗法的变革使肿瘤学和癌症治疗的面貌焕然一新。一些癌症能够通过刺激免疫检查点（如PD-1），阻碍人体对癌症的免疫应答，从而实现自我保护。而免疫检查点抑制剂药物则可以阻断这种防御，帮助机体抗击癌症。

这一发现帮助James Allison和Tasuku Honjo获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。

第一种免疫检查点抑制剂伊匹单抗（ipilimumab，商品名：Yervoy）于2011年获得FDA批准，目前美国市场上已有八种免疫检查点抑制剂，包括默沙东公司的blockbuster疗法pembrolizumab（商品名Keytruda，俗称K药）。

英国生物技术公司Microbiota的首席执行官Tim Sharpington评论道：“即便是那些过去难以治疗的癌症，对于应答的患者而言，这些免疫疗法依然取得了可喜的疗效。但实际上，（能够对免疫疗法）应答的患者比例非常低。”

自从研究人员发现至少有一半接受检查点抑制剂治疗的患者无法产生应答以来，他们一直在试图阐明其中的原因。大约从2015年开始，一系列研究将患者的肠道微生物组与免疫检查点抑制剂的不良应答联系起来，而在2021年发表的两项针对癌症患者的研究（Baruch等人和Davar等人）将这一热潮推向了顶峰。

Sharpington说：“研究人员将对PD-1疗法应答的患者的粪便收集起来，然后移植给无应答的患者。他们改变了其中一部分患者的应答表型，有些患者从无应答者变成了应答者，你可以想象的到，这让大家有多么兴奋。”

Culler说：“大约80%的免疫细胞都在胃肠道中。（之所以粪菌移植可以使得部分患者从无应答者变为应答者，）可能的原因是，这些微生物产生的代谢物以及它们外部的蛋白质刺激了免疫系统。”

利用有益菌的力量

Microbiotica是一家试图利用肠道有益菌的力量来帮助治疗癌症的公司。Sharpington及其同事基于其在Wellcome桑格研究所的早期工作，组建了一个大型肠道微生物参考库。

Sharpington说：“目前已有大量研究揭示了微生物组与检查点抑制剂应答的相关性，但这些研究对于到底是哪些细菌参与其中仍未有定论，这是因为细菌分类不完善。”他继续解释道，换言之，这是因为大多数的细菌参考基因组不够详细，无法识别单个物种或菌株。

Microbiotica公司的首席科学官兼联合创始人Trevor Lawley是桑格研究所的一个小组负责人，他和同事们花了10年时间进行大规模培养、测序、组装，建立了一个参考基因组数据库。该公司就是利用这一数据库来确定那些与免疫检查点抑制剂应答相关的细菌特征。

在与研究人员合作进行初步研究和验证后，该公司计划在2023年后半年，针对免疫检查点抑制剂无应答的癌症患者进行临床试验。

Sharpington说：“我们非常兴奋，因为我们认为我们找到了第一个肠道细菌普遍应答的特征。我们已经分离出了这些细菌，它由九种严格厌氧菌组成，其中四种是人们（除我们公司）此前完全未知的新型菌种。”

另一家利用肠道细菌帮助癌症患者的公司是法国生物技术公司MaaT Pharma。该公司正在采取两种方法，一是恢复虚弱患者的肠道微生物组，以改善他们的预后；二是与Microbiotica公司类似，恢复癌症患者的肠道微生物组，以帮助他们对免疫检查点抑制剂产生应答。

该公司进展快的产品MaaT013是一种健康供体来源的混合微生物疗法，通过灌肠方式给药。该产品已进入3期临床试验，研究对象是接受造血干细胞移植后出现移植物抗宿主疾病（GVHD）的白血病患者。

白血病患者可能需要进行干细胞移植，但每两名接受干细胞移植的患者中就有一人会出现GVHD。这种疾病通常用类固醇治疗，大约有50%的患者可以治，但也有一些患者会对类固醇产生耐药性。这些耐药的患者通常会再进行JAK1/JAK2抑制剂鲁索利替尼（ruxolitinib）治疗。而那些对鲁索利替尼也无应答的患者（约45%），则是MaaT013的目标群体。

“这些患者（在干细胞移植）两个月后的存活率仅为22%，一旦做了干细胞移植，就没有回头路了，”MaaT公司的首席执行官兼联合创始人Hervé Affagard解释说，“我们将高浓度的微生物混合物引入患者的直肠，目的是修复上皮细胞。通过修复上皮细胞、恢复免疫平衡，从而降低GVHD的严重程度。”

MaaT013在2期临床试验中取得了阳性结果，这些结果显示使用MaaT013产品的GVHD患者的存活率提高了一倍，因此，MaaT013产品进入了该适应证的3期临床试验。与此同时，MaaT013产品也在进行转移性黑色素瘤的2期临床试验。

MaaT公司另外还有一款口服胶囊疗法MaaT033正在接受测试，该产品的目标是提高异体造血干细胞移植患者的存活率，并且正在作为一种旨在改善检查点抑制剂应答的产品进行临床前测试。

MaaT公司的这些疗法的一个主要特点是其所含有的微生物来源于供体样本，这使得FDA出于安全方面的考虑在COVID-19大流行期间要求其试验暂停了18个月。

Affagard指出：“收集大量样本对于增加产品的丰富性和多样性非常重要，同时还能帮助我们实现标准化。FDA以前从未验证过收集样本的方法，因此他们对我们的要求非常苛刻，但我们找到了解决方案。他们接受了我们提出的缓解策略（mitigations），当然这确实费了一些工夫。”

与该领域的许多其他公司不同，MaaT公司将其产品置于一个反应器中共同培养。“我们从一个由250个物种组成的完整生态系统开始，将它们共同培养。我们希望始终能够维持这一生态系统。”Affagard解释说，这也为公司带来了技术优势，因为这意味着总体上需要的生物反应器更少。

从自然界汲取灵感

在MaaT和Microbiotica公司利用天然微生物组合进行治疗的同时，该领域的其他公司也在以微生物组为基础或受其启发开发工程化产品。

Persephone Biosciences公司的研发目前仍处于临床前阶段，但它计划利用合成生物学工具创造出治疗癌症和其他疾病的工程微生物组疗法。

Culler说：“我们正在利用人类生物标志物数据，开发一个药物发现平台......虽然我们的疗法是活体生物药，但我们的研发过程中却采用了合成生物学技术。”

“这些微生物需要具备一些（编码特定功能蛋白的）基因。因为这些晚期癌症患者很可能缺少了这些关键功能（蛋白）。合成生物学使我们能够利用这些基因功能，并将它们编辑到几种不同的细菌菌株中，这些菌株可以在肠道中定植和增殖，从而实现强大且有效的治疗。”

Persephone公司正在开展多项研究，其中包括与强生公司合作进行的一项名为“Argonaut”的研究。据Culler介绍，这是目前美国大的癌症患者肠道和免疫健康研究，预计招募人数多达5000人。

Persephone公司还与Gingko Bioworks公司建立了合作关系，“共同开发一个工具箱，让我们能够对肠道微生物组中的一个重要家族——拟杆菌，进行基因工程改造。”Culler如是说。

虽然与未经改造的微生物疗法相比，工程微生物疗法更难被监管机构批准，但Culler解释说，美国生物技术公司Synlogic和Novome Biotechnologies也在利用合成生物学创造基于微生物组的疗法，而且这两家公司都已在进入了后期试验阶段。

她说：“从安全性的角度来看，显然还需要考虑更多的因素，但我认为所有这些问题都可以在临床前阶段得到解决。我们可能还需要18到24个月的时间，才可能将与免疫疗法结合的工程重组活体生物药推进到临床阶段。”

法国生物技术公司Enterome在微生物组治疗领域采取了与其他公司都截然不同的方法。该公司没有使用活体生物药，而是从肠道菌产生的蛋白中汲取灵感，针对不同的病症研发了不同的多肽组合。

该公司的首席执行官兼联合创始人Pierre Belichard解释说：“我们创办这家公司的基础是一个由2300万个细菌基因组成的数据库。这些基因数据是通过对近3万人的微生物组进行鸟枪法测序得来的。”

该公司的目标病症多种多样，包括了多种肿瘤。其中四种潜在的“OncoMimics”疗法已进入2期临床，分别针对复发性胶质母细胞瘤、肾上腺癌、惰性非霍奇金淋巴瘤和结直肠癌。

Belichard解释说：“我们采用模拟人类肿瘤相关抗原的细菌抗原，这就是‘OncoMimics’名称的由来，将其置于患者皮肤下，可引起强烈的记忆T细胞应答。它们首先会靶向细菌抗原，但由于序列相似，这些T细胞也会与人类肿瘤相关抗原发生交叉反应。这是癌症免疫疗法史上的发现，我们找到了一种绕过免疫系统对人类肿瘤相关抗原耐受性的方法。”

Enterome公司的产品组合了2到5种短肽，旨在锁定不同的癌症靶点。该公司表示，与其他免疫疗法相比，这些产品有许多优势，如制造简单、成本低廉、不具有患者特异性（与CAR T细胞疗法不同），而且似乎副作用极小。

Belichard解释说：“我们的产品没有脱靶副作用，因为我们只针对肿瘤内过表达的靶点。虽然我们之前有看到给药部位有一些皮肤反应，但还未发现其他毒性。”

目前Enterome公司已有四种产品进入2期试验阶段，并取得了良好的效果，公司现在需要决定未来的发展方向。Belichard说：“我们正在决定把资金投入到哪个2期项目中。”

有待观察

许多公司都寄希望于利用微生物组产品来治疗癌症、减轻副作用或帮助克服耐药性。然而，现在还为时尚早。MaaT公司和Enterome公司的阳性试验结果为这一领域带来了希望，但它们和其他公司的产品能否进入市场还有待观察。

de Cremoux说：“对于微生物组领域来说，今年是喜忧参半的一年。从专利申请、专利批准和发表论文的角度来看，这都是表现优异的一年。但在疗效方面，2期和3期试验结果喜忧参半。”不过她表示，这些失败的试验都不是针对癌症患者的。

专家们一致认为，微生物组疗法要想成为主流，需要进行更大规模、更标准化的试验。从历史上看，微生物组领域一直缺乏这种严谨性，这给结果解释和安全性评估带来了困难。

“该领域需要在粪便收集、测序和生物信息数据解读方面实现更多标准化。由于方法尚未标准化，因此很难将一项试验与另一项试验进行比较，我认为这一点在癌症领域比任何其他适应证都更重要，因为接受治疗的患者往往需要服用多种药物。”de Cremoux强调说。

Sharpington说：“我认为，该领域现在真正要搞清楚的是，微生物组能否在艰难梭菌这一适应证之外发挥作用？此外，我们能否从供体来源的整体产品过渡到人工制造的微生物混合物产品？未来几年将有多项研究结果诞生，这些研究将为我们提供更多的线索。”