新型结核病疫苗，何时走进现实
文章来源：健康报发布日期：2023-07-25浏览次数：71 近日，由中华医学会、中华医学会结核病学分会主办，首都医科大学附属北京胸科医院、广州市胸科医院、广东省医学会共同承办的2023年全国结核病学术大会在广东省广州市召开。来自全国结核病诊疗、防控领域的专业人员会聚一堂，围绕新型结核疫苗研发、结核病诊疗领域新技术进展、结核病护理发展等议题进行研讨。
应对结核病这一延绵千余年的传染病，研发出安全有效的疫苗是人类矢志不渝的梦想。卡介苗是目前在市场上使用的结核病疫苗，可减少儿童结核性脑膜炎和播散性结核病的发生，但不能预防原发性感染，更不能预防肺部潜伏感染的“复燃”。要实现终结结核病流行的目标，研发和推广针对全年龄段的新型结核病疫苗至关重要。
目前，国内外新型结核病疫苗研发不断取得新进展。在2023年全国结核病学术大会上，专家表示，对我国而言，未来仍需进一步鼓励研发新型结核病疫苗，参与国际多中心临床试验，从而缩短结核病疫苗研发周期，加快疫苗上市。
实现目标面临挑战
“2015年，世界卫生组织发布《终止结核病战略》，提出的目标是到2035年全球结核病发病率下降到10/10万以下。2021年全球结核病发病率为134/10万，目前发病率年递降率仅为2%左右，实现2035年的目标面临很大挑战。”在2023年全国结核病学术大会上，首都医科大学附属北京胸科医院副院长李亮坦言。
李亮表示，面对这一现实，在有效控制传染源的基础上，需要研发和应用有效的结核病疫苗，以保护结核病易感人群，阻断结核病传播，减少结核分枝杆菌潜伏感染人群发病。目前，全球广泛使用的结核病疫苗——卡介苗的保护效果有限。卡介苗问世已逾百年，主要接种对象是新生儿，保护率不高，且保护效力会随着年龄的增长而降低，既不能预防大部分成人结核感染和发病，也不能防止潜伏感染者发病。
研发新型结核病疫苗是研究者的发力方向。“我们的团队正在从事相关研究。”首都医科大学附属北京胸科医院细菌免疫室主任逄宇介绍，研发思路是在卡介苗的基础上对抗原结构进行改良，以期提高疫苗的保护效力。技术路线是开发重组疫苗，即通过对编码抗原蛋白基因进行优化，从而优化抗原结构，达到更好的保护效果。其优点在于，基于现有卡介苗，在保证安全性的同时，可以进一步提升疫苗免疫原性和免疫保护性。缺点则是，重组卡介苗是减毒活疫苗，在免疫缺陷人群尤其是有免疫缺陷的新生儿中使用时，可能会引发不良反应。“目前，这一研究即将进入临床研究。”逄宇说。
另一条技术路线是mRNA疫苗。逄宇介绍，在新冠疫情的推动下，mRNA疫苗迅速用于多种传染病疫苗的研发，发挥疾病预防和治疗作用，而且mRNA疫苗具备量产的优势。我国现阶段对于结核病mRNA疫苗的研究主要集中在关键抗原的选择上，以瑞吉生物为代表的企业和国内科研团队展开密切合作，并积极推进成果转化。筛选出的保护性抗原配合优化的LNP递送载体制备的结核mRNA候选疫苗，已取得一定的阶段性成果。国际上目前进入临床试验阶段的结核mRNA疫苗是德国研发的BNT164疫苗，其正在18～55岁健康成年人中开展临床Ⅰa期试验。
研发投入仍显不足
除了上述两种技术路线，重组蛋白结核病疫苗也是当下的研究热点之一。近日，惠康基金会和比尔及梅琳达·盖茨基金会宣布，将提供资金，支持结核病候选疫苗M72/AS01E（M72）进行Ⅲ期临床试验。如果验证有效，M72有望成为逾百年来预防肺结核的新疫苗。
根据世界卫生组织的数据，在25年时间里，一款有效性达到50%以上的疫苗可以预防7600万例新发结核病病例、拯救850万生命、节省415亿美元结核病相关灾难性家庭支出。在Ⅱb期试验中，M72在减少潜伏性结核感染的成人发展为肺结核方面显示出50%左右的有效性，达到过去几十年中结核病疫苗研究的高水平。
据悉，M72Ⅲ期临床试验将由比尔及梅琳达·盖茨医学研究所组织开展，以评估候选疫苗在预防潜伏性结核感染发展为肺结核方面的有效性。该临床试验将在与多家结核病临床研究机构组成的国际联盟合作中进行，计划在非洲和东南亚的50多个试验点招募约2.6万人参与，包括已感染艾滋病病毒但未感染结核菌的人群。
虽然结核病疫苗研发领域捷报频传，但进入临床试验阶段的疫苗仍显不足。世卫组织公布的数据显示，全球共有355种新冠病毒疫苗处于活跃研发状态，其中157种进入临床试验阶段。相比之下，全球仅有15种结核病疫苗进入临床试验阶段。而从危害性上看，结核病对人类健康造成的影响并不逊于新冠，2021年全球新发结核病患者达1060万人，160万人死于结核病。
资金投入不足，是当下困扰结核病疫苗研发的突出问题之一。世卫组织呼吁，2018—2022年，全球需提供约30.67亿美元开展结核病疫苗研发，而2018—2020年实际投入仅3.45亿美元。本次大会上，多位专家表示，投入低的重要原因之一是结核病高负担国家主要集中在发展中国家和经济欠发达地区，西方发达国家对此的研发投入较少，主要依靠国际组织和公益基金的支持。以M72为例，其Ⅲ期临床试验的总费用预计需要5.5亿美元，惠康基金会将为此提供1.5亿美元资助，盖茨基金会将资助其余约4亿美元。
需要广泛的全球合作
多位与会专家表示，缩短疫苗的研发周期需要开展广泛的全球合作，优化临床试验设计，推动数据共享，加快审批，增加经费投入。国际多中心临床试验能够维持试验设计的科学严谨性，在减少不必要的临床试验重复、获取全球临床数据、缩短研发上市时间方面有极大优势。目前，全球仅有15种结核病疫苗进入临床试验阶段，如果这些疫苗能够在早期临床试验阶段进入我国开展同步研发，能够推动我国结核病疫苗创新和发展。
记者从本次大会上获悉，一款安全性和免疫原性良好的疫苗进入视野。该款疫苗是从国外引进到中国的结核病预防疫苗，已在国外完成Ⅰ期和Ⅱa期临床研究。首都医科大学附属北京胸科医院、北京结核病诊疗技术创新联盟与相关企业将推动此款疫苗在中国的临床试验工作。
李亮表示，目前我国在疫苗研发、生产、流通等环节均有保障措施，但结核病疫苗依然缺乏促进资金投入的激励措施，政府资金投入不足，疫苗研发企业对结核病疫苗开发的参与程度较低，结核病疫苗研发的技术路线单一，结核病专业临床试验机构参与较少，限制了结核病疫苗的研发速度。为给结核病疫苗研发、创新提供有利环境，我国应当主动开展结核病疫苗研发成本效益分析，通过企业、科研机构、医疗机构、疾控机构和监管部门等协同配合，集中优势力量和要素，激发市场和社会的内生动力。
