GCP中心探讨mRNA疗法针对实体瘤治疗的临床进展

研究背景

基于信使核糖核酸（messenger RNA, mRNA）的治疗已成为近年来生物制药行业的热点。mRNA疗法能通过细胞内核糖体的转录、加工和修饰，为特定蛋白质的合成提供模板，从而发挥药理作用。与传统抗癌药物相比，mRNA疗法具结构简单、生产速度快、成本低廉、免疫反应持久、长期毒性低等优势，因此mRNA 的治疗领域正从传染病扩展到癌症。随着mRNA结构和递送系统技术的发展，针对实体瘤的mRNA疗法已经开展了多项临床试验，临床安全性和有效性的评估已取得初步结果。本文旨在总结目前mRNA药物在肿瘤领域的临床试验进展，对该领域未来的临床发展提出建议，为产业界和研究机构提供数据支持。

研究结果

1999年-2021年期间，全球共启动了108项针对实体瘤的mRNA疗法临床试验，其中79项试验（73.1%）处于I期，27项（25.0%）处于II期，2项（1.9%）处于III期，抗肿瘤mRNA药物的临床开发仍处于早期阶段。黑色素瘤是研究多的癌症类型（23 例，21.3%），其次是实体瘤（22 例，20.4%）和肾细胞癌（12 例，11.1%）。研究者发起的探索性研究占比高（45.4%），IST的赞助商高度集中于近年来开发mRNA COVID-19疫苗的新兴生物技术公司，如BioNTech和Moderna。因此，该领域仍然存在诸多挑战和不确定性。如何优化mRNA序列的传递系统和编码蛋白，如何选择临床试验的目标适应症和组合策略，都需要进一步探索。

以LNP（13，22.8%）、LPX（8，14.0%）和 LPP（6，10.5%）为代表的脂质递送平台所占比例大（27，47.4%），其次是树突状细胞（16，28.1%）、裸核酸（7，12.3%）和Protamine平台（5，8.8%）。与树突状细胞相比，脂质递送系统能够快速制造，具有可塑性强、转染率高和免疫原性强等特点。因此，自2015年以来，尤其是在基于LNP的两种COVID-19疫苗获批之后，该技术已成为主流。鉴于其分子结构的复杂性，进一步优化生产工艺、减少不可预测的临床效应将是脂质平台的未来发展方向。

肿瘤抗原是mRNA疗法中常见的编码类别。编码固定肿瘤抗原、新抗原和自体肿瘤细胞抗原的药物分别有 27 种（47.4%）、8 种（14.0%）和 5 种（8.8%）。MAGE-A1/A3（6，10.5%）、存活素（6，10.5%）和酪氨酸酶（5，8.8%）是常见的特异性编码蛋白，这与研究广泛的癌种（如黑色素瘤）的特征一致。然而，由于免疫原性不足和经典肿瘤抗原的时空异质性，编码固定单一抗原的mRNA药物尚未显示出明确的临床获益。基于新抗原的个性化疗法有望打破这些障碍。自2009年以来，新启动的基于新抗原的药物试验数量已显示出超过固定抗原的趋势。代表性的mRNA-4157和BNT-122已经取得了有希望的短期疗效，但新抗原预测系统的可靠性和mRNA序列对多种抗原的编码能力仍有待研究。

在108项试验中，有32项（29.6%）用于辅助或维持治疗，59项（54.6%）涉及联合治疗，其中免疫疗法是普遍的联合治疗策略（44/59，74.8%），这表明mRNA制剂在肿瘤治疗中可能扮演的是“辅助”而非“主力”的角色。此外，参照免疫检查点抑制剂（ICIs）的原理，编码肿瘤抗原的mRNA疫苗更有可能在癌症早期或肿瘤负荷较轻的晚期发挥更大作用，并与ICIs产生更大的协同作用。因此，辅助治疗和联合治疗是mRNA疗法临床应用的趋势。

总结

近年来，基于mRNA疗法已成为生物制药行业的热点。从传染病到癌症，这一领域的研究布局正在不断扩大。本次研究结果表明，针对实体瘤的mRNA疗法仍处于早期阶段，并且呈现三大趋势：

（1）递送系统正在从DC到脂质平台迭代；

（2）mRNA编码策略从固定肿瘤抗原向个性化新抗原发展；

（3）辅助或维持治疗以及与免疫检查点抑制剂的联合治疗成为临床开发的主要方向。