重启癌细胞的凋亡过程，为抗癌药物设计提供全新策略

癌细胞是由正常细胞恶化而来，具有有无限增殖、可转化和易转移三大特点。归根结底，癌细胞的关键基因发生突变，并重编程数千个相关基因的表达，以此促进细胞快速生长并阻断诱导细胞死亡的途径。 在过去的数十年里，驱动恶性细胞增殖、生存、侵袭和转移的突变基因已经在多种癌症中被确定。此外，独立研究也已经确定了为了人体的利益而清除有害细胞的程序性死亡途径。但遗憾的是，这些死亡途径在癌细胞中似乎因各种各样的原因而失效。因此，如果通过某种方式重新激活癌细胞的死亡途径，就能清除肿瘤。该研究将一种通过抑制各种基因的转录来促进癌症的蛋白质——BCL6——转化为转录激活剂的一部分，由此生成一类新的化合物以杀死癌细胞。这一发现将为设计新型抗癌药物提供了新的策略，为癌症治疗开辟了新的道路。

BCL6 是生发中心B细胞的主要调节因子，这种细胞在正常的免疫反应中产生，但也是一种称为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的癌症的起源细胞。更具体地说，BCL6直接抑制编码细胞周期抑制因子的基因，这些基因参与一种被称为细胞凋亡的程序性细胞死亡形式。 此外，BCL6通过抑制转录抑制蛋白BLIMP-13的编码基因，阻止生发中心B细胞不可逆地分化为浆细胞，从而维持生发中心B细胞的特性。然而，BCL6在DLBCL中经常失调，从而导致这种癌细胞处于高度增殖状态。 在这项研究中，Sai Gourisankar 博士及其同事决定尝试通过化学诱导临近（CIP）的概念来改变BCL6的转录作用。CIP利用了细胞生物学的一个核心原理，即细胞调节通常涉及两种不同蛋白质相互靠近的诱导机制。

事实上，诱导临近是许多生物调控形式的基础，包括受体功能、翻译后修饰、转录调控和表观遗传调控等等。近年来，这一过程也被改造、开发应用于基础研究和临床治疗，例如PROTAC技术，利用人工设计的二聚体小分子结合靶蛋白并将其引导到蛋白酶体中降解。从这一点来看，利用CIP重新激活细胞凋亡以杀死癌细胞也是切实可行的。 在这项发表于 Nature 的新研究中，研究团队合成了一种二聚体小分子化合物，一端为BCL结合分子，另一端为BRD4结合分子，BRD4是一种激活转录的蛋白质。这种的化合物可以结合BRD4和BCL6形成复合物，以此利用BRD4激活通常被BCL6沉默的基因表达。研究团队将这种全新的化合物命名为转录/表观遗传化学临近诱导因子1 （TCIP1） 。

正如预期的那样，TCIP1处理的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）细胞系上调了了数百个基因的表达，其中许多基因已知是BCL6的靶标。更令人兴奋的是，TCIP1在体外能有效杀死表达BCL6的DLBCL细胞，这表明TCIP1可以作为一种潜在的新型抗癌药物。 值得一提的是，目前已经鉴定出许多化合物可以抑制或降解BCL6，从而减轻其靶基因的抑制并在体外杀死DLBCL细胞。然而，由于这些化合物通过“功能丧失”机制起作用，它们可能需要几乎完全抑制BCL6才能有效。相比之下，TCIP1使用“功能增益”机制，这意味着只需要一小部分细胞BCL6参与就可以发挥作用。这可能有助于治疗难以获得高药物浓度的体积庞大但血管化不良的肿瘤。

研究团队还观察到，除了上调许多肿瘤抑制基因的表达外，TCIP1还下调MYC（一种编码转录因子的促肿瘤基因）及其许多转录靶点——这可能是该药物对淋巴瘤细胞异常毒性的原因。TCIP1下调MYC的机制尚不清楚，但一种可能性是该化合物上调BCL6靶点BLIMP-1，BLIMP-1随后抑制MYC；又或者，TCIP1可能将BCL6招募到一些BRD4靶向基因上，包括MYC，从而抑制它们的表达。

有趣的是，TCIP方法还具有普遍适用性，而不局限于BCL6这一种肿瘤调控因子。在癌症中，许多转录因子经常失调，但与BCL6不同的是，大多数这些因子激活相关基因的转录过程。因此，任何设计用于靶向这些因子的TCIP都需要招募转录抑制因子。这种多样性发展也许多造就一种壮观景象——TCIP的发展只会受到癌症生物学家的想象力和创造力的限制，它拥有无限可能。

总而言之，这项新研究将强调了二聚体小分子化合物TCIP1作为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）乃至更广泛的癌症类型的治疗潜力，在未来或可成为一种新型抗癌药物。然而，鉴于TCIP1的复杂机制，接下来仍需要经过仔细的实验审查，以辨别这种新型化合物如何改变基因表达和生物学结果，以及这种药物在人体中的安全性如何，是否会有严重的副作用，这些问题都亟待解决。