转移性激素敏感性前列腺癌全身治疗的未来方向

在过去的几十年里，先进的前列腺癌治疗领域发生了巨大的变化。治疗模式已从单独的雄激素剥夺疗法 （ADT） 转变为包含 ADT 与多西紫杉醇或雄激素受体抑制剂的双联疗法，现在涉及所有 3 类药物的三联疗法。可靠的临床数据表明，这种前期治疗强化策略可提高生存获益。亚组分析暗示了根据转移性疾病负担调整治疗的重要性。然而，由于下一代分子成像的出现，定义疾病体积变得越来越有争议。目前正在转移性激素敏感性前列腺癌患者中进行几项试验，以在去势抵抗环境中测试已建立的药物。随着治疗环境在疾病轨迹的早期得到丰富，未来的研究应阐明生物标志物，以进一步确定特定的患者群体，他们将从治疗强化和/或降级中受益多，使用什么药物和持续时间。

转移性激素敏感性前列腺癌的现状

在过去的二十年中，晚期前列腺癌治疗的前景发生了巨大的变化。有几个因素促成了快速变化的范式，包括提高对肿瘤生物学的理解以及几种新型药物的开发。

自八十多年前建立前列腺癌的雄激素敏感性以来，雄激素剥夺疗法（ADT）一直是转移性前列腺癌治疗的支柱。自1971年发现促性腺激素释放激素（GnRH）信号通路以来，促黄体激素释放激素（LHRH）激动剂一直是药物，部分原因是在生产有效的拮抗剂替代品方面存在挑战。然而，拮抗剂具有避免睾酮发作、快速实现去势的明显优势，更重要的是，主要心血管事件的风险较低。一项3期随机对照试验将GnRH拮抗剂的口服制剂与亮丙瑞林库进行了比较，结果显示，在持续去势率这一主要终点和关键次要终点（如第4日去势概率和睾酮深度抑制（<20ng/分升））方面具有优势。

早在1990年代，欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）进行的两项III.期研究就探讨了将LHRH激动剂与另一种药物联合使用来强化治疗的概念，但结果相互矛盾。EORTC GU组试验30，843比较了LHRH激动剂加醋酸环丙孕酮的大雄激素阻断与标准LHRH单药治疗或双侧睾丸切除术，发现生存率、缓解率和进展时间无差异[6]。相比之下，Dennis等报道，与双侧睾丸切除术相比，接受LHRH加氟他胺的患者总生存期、进展时间和无进展生存期改善[7]。鉴于缺乏支持加强治疗的高水平证据，在随后的几年中，关于大雄激素阻断的指南建议仍然薄弱。

2015年，CHAARTED试验的中期分析显示，在新诊断的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）男性中，ADT联合多西他赛的中位OS增加13.6个月，而单独使用ADT组的中位OS增加20.2个月，多西他赛组的PFS为11.7个月，而单独使用ADT组为8.57个月[6].随着更新的随访数据（中位OS为47.2 vs 0.72个月;联合臂死亡的HR，95.0;59% 置信区间，0.89 至 0.0018;P = 4.1），并且对于大容量疾病患者亚组更明显，定义为存在内脏转移或≥ 0 个骨病变，椎体和骨盆以外≥ 63（联合臂死亡 HR，95.0;50% CI，0.79 至 0.001;P < 1.04），与无法确认总生存获益的小容量疾病患者相比（HR 95.0;70% CI，1.55-0.86;P = 9.0）。STAMPEDE研究人群的不同之处在于包括M0患者和M81患者。尽管如此，它证实了多西他赛和ADT前期联合用药的OS获益（HR = 95.0，69%CI 0.95–0.009，P = 10.11），但没有证据表明转移负担的获益不同。

LATITIUDE是一项关于高风险新发mHSPC的多中心、随机、双盲、3期2期试验，定义为男性男性3个高危预后因素中至少有8个（GS ≥ 3，骨扫描≥12个病变，以及内脏转移，不包括淋巴结转移）。该试验的有希望的结果表明，除ADT外，醋酸阿比特龙和泼尼松龙对新发高风险mHSPC男性的OS有益（HR 66.0 CI 56.0-78.0，p < 0001.<>）预示着下一代雄激素受体通路抑制剂（ARI）的时代。在接下来的几年中，又引入了三种具有令人信服的OS和PFS益处的ARI，适用于患者，无论新发或复发疾病以及转移负担如何。

CHAARTED和LATITUDE研究在设计上具有先见之明，将高/低容量和高/低风险疾病的前所未有的定义作为mHSPC的探索性风险分层。这为指导患者选择加强治疗提供了早期参数，尤其是多西他赛，多西他赛已被证明对大容量疾病有更大的益处。这两项标准在诊断mCRPC时也被证明是预后性的，CHAARTED标准与PFS和OS独立相关，而LATITUDE标准仅是PFS的独立预后因素。

ARCHES是一项跨国双盲III期试验，将1，150名患有mHSPC的男性随机分配到恩杂鲁胺（160毫克/天）或安慰剂加ADT。该试验报告了rPFS的改善（风险比，0.39;95%CI，0.30-0.50;P < 0.001）和OS[15]（两组均未达到中位数;风险比为0.66;95%CI，0.53-0.81;P < 0.001）。另一项大型3期研究ENZAMET比较了恩杂鲁胺与另一种非甾体抗雄激素药物（NSAA）联合ADT治疗mHSPC患者，再次报道了OS（HR 0.67，95%CI 0.52–0.86）和其他次要终点（包括PSA升高时间（HR 0.39，95%CI 0.33–0.47）和临床进展时间（HR 0.40，95%CI 0.33–0.49）的改善.TITAN研究调查了另一种有效的下一代ARI阿帕鲁胺的疗效，该研究表明，除ADT外接受阿帕鲁胺的男性的死亡风险比安慰剂降低35%（调整从安慰剂到阿帕鲁胺的交叉后降低了48%）。阿帕鲁胺在去势抵抗时间和PFS方面具有一致的益处。达罗鲁胺是本文发表时新的下一代ARI，在正在进行的双盲3期ARANOTE试验（NCT04736199）中，除了ADT外，还在mHSPC患者中进行研究。

治疗强化的作用

ARIs的持续生存获益共同为早期强化治疗提供了强有力的论据。这一新兴证据（表1）以及CHAARTED试验的积极结果引起了人们对探索两类药物作为联合疗法的协同作用的兴趣。

对ARCHES，ENZAMET和TITAN试验中在随机分组前接受多西紫杉醇的患者的亚组分析提供了对三联疗法疗效的早见解。虽然ARCHES和TITAN包括既往有过多西他赛的患者，但ENZAMET包括既往和同时三联治疗方案的混合，计划在恩杂鲁胺组中早期使用多西他赛的159例患者中有243例（65%）（表2）。在这些试验中，除ADT外，多西他赛和ARI联合治疗的生存获益尚未确定，直到PEACE-1试验才证明三联疗法的OS获益。

一项前瞻性随机PEACE-1试验研究了阿比特龙与ADT联合单用多西他赛对新发激素敏感性转移性前列腺癌患者的附加益处[18]。然而，多西紫杉醇未包含在该研究的原始设计中，但在2015年被允许作为标准护理（SOC）治疗的一部分，并在CHAARTED试验结果报告后从2017年开始成为强制性的，该结果将前期多西紫杉醇确立为新诊断的转移性前列腺癌患者的循证治疗。三联组合对共同主要终点的益处得到证实，在影像学PFS方面中位数优势为2.3年（HR 0.54，95%CI 0.46-0.64，p < 0.0001），OS改善（HR 0.75，95%CI 0.59-0.95，p = 0.017）。 生存获益仅限于大容量疾病患者（HR 0.72，95%CI 0.55–0.95，p = 0.019 ），在低容量疾病中未见效果（HR 0.83，95%CI 0.5–1.38，p = 0.66）。

ARASENS是一项随机3期试验，研究达罗他胺联合多西他赛联合ADT的三联体联合治疗与多西他赛联合ADT的比较，其结果已报道。与仅调查新发mHSPC男性的PEACE-1相比，ARASENS也包括患有复发性疾病的男性（13.9%）。该研究表明，三联组合降低了32.5%的死亡风险（HR 0.68，95%CI 0.57-0.8，p < 0.001），并且这种益处在预先指定的亚组中基本一致，尽管转移负担未被子分析，并且由于研究中代表性不足，对复发性疾病患者的益处几乎没有信心。三联疗法在去势抵抗时间（HR 0.36，95%CI 0.30–0.42，p < 0.001）和疼痛进展 时间（HR 0.79，95%CI 0.66–0.95，p = 0.01）的次要终点均有所改善。两组的不良事件发生率相似（44.8% vs 42.3%）。

值得注意的是，ARASENS和PEACE-1（修订后）是一项在所有患者中强制使用多西紫杉醇的随机试验。这与ARCHES，ENZAMET和TITAN试验形成鲜明对比，其中多西紫杉醇由医生自行决定。这可能会引入可能影响结局的混杂因素，因为年轻/健康的患者和具有更侵袭性疾病特征的患者更有可能接受多西他赛治疗。

然而，强化治疗不是一种单向的治疗理念。平衡的方法必须解决相关问题，例如强化持续时间以及哪些患者需要降级治疗。从间歇性ADT的证据中吸取教训，在对特定患者进行初始治疗强化后，应考虑间歇性治疗方案的可行性。需要生物标志物来指导患者选择治疗降级。需要进一步的试验来确定降级治疗的佳策略，包括降级哪种药物以及何时降级。

放疗在mHSPC治疗强化中的作用

虽然到目前为止，治疗强化策略是通过药物组合来定义的，但它也可以被视为一种多模式治疗，其中全身治疗与原发性肿瘤或转移定向治疗 （MDT） 的局部治疗相结合。放疗 （RT） 已被证明在这种情况下有益。

治疗新发mHSPC中的原发肿瘤。

HORRAD试验调查了前列腺放疗对432名随机分配到单独ADT或ADT加调强逆转录的患者的益处。OS无获益（HR：0.9 [0.7–1.14]），但放疗组PSA进展的中位时间善（HR：0.78 [0.63–0.97]）。STAMPEDE试验同样显示，未选择的患者没有生存获益。然而，低容量（CHAARTED标准）亚组的总体生存期和生化无复发率存在明确。两项试验的me[x]ta分析进一步证实了这一点，从而确定了低容量同步转移患者的治疗标准。

复发性寡转移性疾病的转移靶向治疗

除了全身治疗的进步之外，转移定向治疗是另一种开始完善mHSPC管理的策略。这个概念取决于将转移理解为一种疾病谱，而不是全有或全无的二元状态。早在 1990 年代，这一教条就受到挑战，承认了一种低容量转移状态，也称为寡转移。随着PSMA PET / CT的迅速使用，通过巩固低容量疾病来改善结果的机会现在越来越有吸引力。两项2期RCT提供了MDT在寡转移性前列腺癌中的益处的早期见解。

ORIOLE研究比较了54例复发性激素敏感性前列腺癌患者和1-3例常规影像学检查发现的转移瘤的观察结果与SABR。该研究表明，SABR的中位PFS有所改善（未达到与5.8个月;风险比，0.30;95%CI，0.11-0.81;P = 0.002）。STOMP试验[26]将激素敏感型寡复发性疾病患者随机分组，比例为1：1，与监测或转移定向治疗。在纳入的62名男性中，MDT患者的中位无ADT生存期有所改善（21个月 vs 13个月，风险比，0.60 [80% CI，0.40至0.90];P = 0.11）。其他在寡复发性疾病中研究MDT的前瞻性试验包括POPSTAR试验，该试验评估每个寡转移的20-Gy SABR的单一部分，以及TRANSFORM试验，该试验检查每个转移性病变的分割SBRT（50个分次中有10个格雷）。两者在 2 年延迟治疗升级方面显示出非常相似的益处（分别为 48% 和 51.7%）。

汇总数据表明，与低0级或更高毒性发生率的主动监测相比，转移靶向治疗可改善无生化生存期（HR：44.95， 0%CI 29.0–67.0，p < 01.0）和无ADT生存期（HR：56.95， 0%CI 34.0–94.0，p = 03.3）。 尽管如此，仍需要大型试验来进一步确定其益处。正在进行的在激素敏感寡复发空间中研究MDT的试验包括PEACE V STORM（NCT03569241），PLATON试验（NCT03784755），RAVENS（NCT04037358）和ECOG-ACRIN 8191（NCT04423211）。

下一代成像及其对mHSPC管理的影响

更灵敏的成像方式的出现可能导致威尔罗杰现象。这种阶段迁移可见于前列腺癌，其中一部分高危局部前列腺癌患者在常规成像中呈阴性，但在 PSMA PET/CT 上显示转移，被重新分类为寡转移性患者队列。这种转变总是通过去除那些真正的寡转移来改善局部疾病组的结局，同时通过向该组引入低容量寡转移患者来改善转移患者的结局。

根据ProPSMA试验数据，随着PSMA PET在不利的中高风险局部前列腺癌分期中的更广泛应用[30]，mHSPC的发病率可能会增加。这带来了一个关键的临床困境，即如何好地管理常规影像学检查的局部疾病患者，但PSMA PET显示转移性疾病的证据。例如，应为这些患者提供局部治疗±转移定向治疗，还是应将全身治疗作为主要治疗方式？在PSMA PET被广泛纳入前瞻性临床试验之前，这些困境将持续存在。

在考虑新发低容量与高容量疾病患者的可用选择时，PSMA PET 也有影响。对于转移负担低的患者，原发性肿瘤的放疗（根据CHAARTED标准）现已成为治疗标准。目前尚不清楚这种治疗策略是否仍适用于常规影像学检查中符合条件的寡转移患者，该患者现在被PSMA PET / CT重新分类为大容量疾病。同样，这些上演为高容量疾病 PSMA PET/CT 的患者是否应该接受多西紫杉醇治疗也是一个争论点。

mHSPC的新治疗药物和现有试验

迄今为止讨论的大多数新型药物是在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）环境中进行评估的。由于强调在前列腺癌治疗范式的早期利用疗法来加强前期治疗，目前批准用于mCRPC领域的其他几种新型药物也在mHSPC环境中进行评估。

177Lu-PSMA被FDA批准用于mCRPC，目前正在局部晚期和mHSPC患者中进行研究。UpFrontPSMA试验是一项随机II期研究，比较了177Lu-PSMA-617联合多西他赛化疗联合单用多西他赛治疗新发大容量mHSPC患者。这项研究背后的理由是，增加了177Lu-PSMA有望导致更高的疾病，从而延长发展去势抵抗力的时间。目前正在进行招聘。同样，PSMAddition试验将mHSPC患者随机分配，接受ADT和ARI的标准治疗，无论是否联合177Lu-PSMA-617。取决于这些试验是否满足其主要终点，并在177Lu-PSMA队列，使用177Lu-PSMA可能被整合到mHSPC的标准前期治疗中。

同样，PROfound研究结果显示PARP抑制剂奥拉帕尼在BRCA突变的mCRPC中具有生存获益后，FDA批准其在ARI进展后用于mCRPC。NCCN目前推对所有转移性前列腺癌患者进行HRR突变（如BRCA1和BRCA 2）的体细胞和种系检测。目前正在mHSPC空间（见表3）单独评估PARP抑制剂和与ARIs一起评估。临床前和临床数据都表明，当用于激素敏感疾病时，联合使用 AR 和 PARP 抑制剂可能具有协同作用并延缓疾病进展。他拉唑帕尼是一种有效的PARP抑制剂，正在mHSPC患者中与阿比特龙和ADT（NCT04734730）以及恩杂鲁胺和ADT（TALAPRO-3，NCT04821622）联合使用。尼拉帕尼是PARP1和PARP2的选择性抑制剂，也在AMPLITUDE试验中进行评估，该试验与阿比特龙和ADT联合使用（NCT04497844）。后两项研究需要存在体细胞或种系HRD畸变。目前正在进行其他几项研究，评估PARP抑制剂对mHSPC的益处（见表3）。

PI3K-Akt-mTOR通路与前列腺癌的发展和进展有关，并且在高达50%的前列腺癌中失调。常见的是，这是由PTEN功能丧失引起的。PTEN 丢失的前列腺癌对 AKT 抑制更敏感，因此，PTEN 丢失可作为对此类治疗反应的预测因素。IPATential150试验评估了AKT抑制剂ipatasertib联合阿比特龙与单独使用阿比特龙的比较。该研究表明，在肿瘤IHC导致PTEN缺失的患者中，加用ipatasertib与PFS获益相关。目前正在进行研究，评估AKT抑制剂在激素敏感环境中的应用（见表3）。

雄激素受体（AR）在调节细胞周期中起着至关重要的作用，因此前列腺癌会发展为去势抵抗。特别是，它增加了细胞周期蛋白D1，激活CDK4和CDK6，使细胞从G1期进展到S期。CDK4/6抑制剂已用于晚期前列腺癌，以破坏这种AR信号通路并防止细胞增殖。CYCLONE-2试验（NCT03706365）目前正在评估abemaciclib加阿比特龙在mCRPC中是否优于单独使用阿比特龙。一项类似的试验（CYCLONE-3，NCT05288166）目前正在mHSPC环境中进行。其他新型激素药物，如非甾体类17，20-裂解酶抑制剂orteronel（雄激素合成所必需的酶），也在mHSPC环境中进行评估（NCT01809691）。

检查点抑制剂在晚期前列腺癌中单独使用时显示出有限的临床益处[41，42]。前列腺癌的T细胞浸润极少，因此不能产生的外周抗肿瘤反应[43]。与其他疗法联合使用，检查点抑制剂可能在前列腺癌的管理中发挥作用。一个例子是通过与放疗相结合，其中通过诱导细胞毒性细胞死亡而认为辐射具有免疫原性。ICEPACII期试验评估了接受阿维尤单抗联合立体定向放疗的mCRPC患者，结果显示客观缓解率为33%[44]。有必要进行更广泛的研究，以确定这是否转化为生存获益。在mHSPC环境中，目前正在进行几项类似的试验，将检查点抑制剂与放疗、ARI或其他新型药物相结合）。

生物标志物在未来mHSPC管理中的作用

正在mHSPC中评估几种新兴的生物标志物，以帮助对患者进行风险分层，从而为指导初始治疗选择以及何时加强或减弱治疗提供了一个框架。此外，这种生物标志物可以监测治疗反应并预测和检测耐药性。在精医疗时代，它们还可用于个性化治疗和管理靶向治疗。这些生物标志物可以是预测性的或预后性的，来源于分子成像、组织或血液样本。

可在 mHSPC 初始诊断时评估的生物标志物可提供 OS 的预后信息，这可能有助于患者讨论和治疗选择。骨形成标志物升高（例如1型胶原前肽和骨特异性碱性磷酸酶（BAP）的C端）以及骨吸收标志物（NTx和PYD））既往与mCRPC的OS结局不良有关。在SWOG S1216试验中，对mHSPC患者进行了骨代谢生物标志物（CICP、BAP、PYD和C-端肽）的前瞻性评估（NCT01809691）。一项纳入949例患者的新分析发现，mHSPC基线时骨生物标志物升高对OS不良有很强的预后。同样，的一项me[x]ta分析显示，PLR升高与DFS和OS较差相关。这些标志物有助于初始治疗讨论，特别是在升级全身治疗和倾向于更积极的方法方面。在整个治疗过程中测量的其他标志物可以深入了解反应的深度和可能的结果。mHSPC开始ADT后49个月的PSA水平可预测生存率。此时PSA水平≤2.<>ng/ml的患者比水平较高的患者生存期更长，无论患者是否接受额外的多西他赛治疗。

除了患者因素（例如患有新发或大量转移性疾病）之外，生物肿瘤侵袭性的另一个替代因素是循环肿瘤细胞 （CTC） 的存在和数量。CTC可以通过“液体活检”进行外周测量，并有助于预测对治疗的反应并指导是否应加强初始治疗。两项前瞻性研究分析了在开始ADT±额外全身治疗之前采集样本进行CTC分析的mHSPC患者。大容量疾病患者基线时CTC表达的可能性更大（根据CHAARTED标准），并且可预测4个月时PSA无反应（PSA>0.50ng/ml或进展）。

通过液体活检对每位mHSPC患者进行全面的基因组分析也可能在风险分层和纵向疾病监测中发挥关键作用。循环肿瘤DNA（ctDNA）已在mCRPC中得到广泛研究，然而，在激素敏感疾病中的研究有限。外周ctDNA样本与基线和治疗中活检相关，实际上代表了更广泛、更复杂的亚克隆群体，即单个转移组织样本的基因组分析[52]。一项大型前瞻性队列研究评估了不同前列腺癌男性队列的ctDNA，发现ctDNA分数越高，mHSPC的ADT失败时间越短。在mHSPC中，ctDNA部分结合疾病体积和血清碱性磷酸酶（ALP）水平也比单独的临床因素更能预测生存。一项回顾性研究评估了接受ctDNA基因组分析的mHSPC患者，发现Tp53、PTEN或RB1功能丧失改变患者的PFS总体上短于没有可检测到肿瘤抑制基因的队列。在亚组分析中，肿瘤抑制基因改变的存在也与前期ADT联合阿比特龙的不良结局有关。III期TITAN试验的数据报告了类似的发现，除了基线时可检测到的与OS不良相关的ctDNA外，还存在任何AR畸变[55]。这种基因组畸变的存在有助于初始治疗的选择，并指导是否加强前期治疗。如上所述，目前正在进行试验，以评估已知肿瘤抑制基因改变和mHSPC患者的新疗法）。

相反，约5%的mHSPC患者出现SPOP突变，可预测AR靶向治疗反应良好，生存结局改善[56]。SPOP突变的存在可能会影响初始治疗的选择。其他可以帮助初始治疗选择的生物标志物包括AR剪接变体，如AR-V7。AR-V7 是常评估的剪接变体，与 mCRPC 中对 ARI （例如恩杂鲁胺或阿比特龙）反应不佳有关。初治mHSPC患者IHC上存在AR-V7也可预测PFS较短和PSA缓解率较低。

DNA损伤修复（DDR）途径中的畸变在前列腺癌中很常见。它们与更高的组织学分级和更高的新发转移性疾病几率相关。在III期PROfound试验中，2792例患者接受了与同源重组修复（HRR）途径有关的15种不同DDR畸变的筛查。与转移部位样本相比，在原发肿瘤样本中发现的畸变数量相似（分别为27%和32%），这表明这种改变发生在病程的早期，而不是随着疾病的进展而获得的。对于mHSPC患者，回顾性数据表明，种系DDR改变的存在可预测去势抵抗性疾病的发生时间较短。

几种影像学生物标志物已经在mCRPC环境中使用。PSMA PET显示SUV均值≥10可预测PSMA放射性核素治疗反应良好。相反，FDG PET 扫描显示高代谢量的疾病预后结局更差，特别是 rPFS 和 PSA 反应率。上面讨论的几项研究目前正在进行评估177Lu-PSMA在治疗模式的早期，包括mHSPC[35]。如果这些试验呈阳性，并且177Lu-PSMA被整合到mHSPC的初始标准治疗中，下一代PET成像将成为指导护理的关键。

结论

在过去十年中，转移性前列腺癌管理的发展快速，在具有里程碑意义的3期研究的支持下，几种新型药物的批准，以及在疾病轨迹早期向前期治疗强化的范式转变。患者目前面临着一连串的治疗选择，这些选择似乎只会在未来几年内扩大，新的药物被添加到当前的化学激素环境中以及新兴的MDT领域。生物标志物的开发和发现无疑将有助于进一步完善和个性化转移性前列腺癌患者的治疗旅程，希望随着有意义的生存年限的持续延长。