MLX介导糖脂转化促进肝癌进展的机制及靶向策略

肝癌是全球第六大常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大原因。肝脏代谢功能失调与肝癌等多种癌症相关。流行病学研究表明，脂肪肝是肝癌的主要诱因之一。此外，糖尿病相关的高血糖也是肝癌的高危因素。在哺乳动物中，过量的葡萄糖以糖原或脂质的形式储存。碳水化合物反应元件 (ChoRE)结合蛋白 (ChREBP或同源的MondoA)及其结合伴侣 Max样蛋白 X (MLX)是调节葡萄糖代谢、储存和再分配的重要转录因子，它们可以感应微环境中的葡萄糖水平，动态协调其靶基因参与糖酵解、脂肪生成和葡萄糖转运的的众多代谢进程，维持机体代谢稳态。

揭示MLX促进肝细胞癌（HCC）进展的功能，并提出抑制ChREBP: MLX活性可作为 HCC治疗的潜在方案。

该研究发现 MLX表达在HCC临床本中升高，并同不良预后相关。研究团队据此构建了Mlx肝脏条件性敲除小鼠，发现MLX缺失导致多个脂肪生成基因表达下调、肝脏及循环系统中的脂质水平急剧下降。同时，该小鼠肝脏中糖原水平则明显增高。总体而言，Mlx敲除小鼠整体生长发育较为正常，但机体糖脂代谢发生了改变。

研究团队随后在小鼠中测试了ChREBP: MLX介导的糖脂转化信号对 HCC进展的影响。在三种不同的 HCC小鼠遗传模型中（包括二乙基亚硝胺 (DEN)化学药物诱导模型以及致癌基因（AKT/RAS或 CTNNB1/RAS）静脉高压注射模型），Mlx敲除小鼠的肿瘤进程都降低。Mlx敲除肝脏中肿瘤病灶减少，且小鼠生存获得改善。 值得注意的是，在DEN诱导的小鼠肝癌模型中，高脂肪饮食可以部分阻断Mlx敲除对肝脏肿瘤形成的抑制作用，这表明脂质合成确实在 HCC发展中发挥着关键作用。

抑制MLX的功能可能有肿瘤治疗效果。研究团队构建了显性失活 MLX (dnMLX)腺相关病毒载体，该MLX突变体因缺乏参与 DNA结合的关键基本残基，可以有效阻断葡萄糖诱导的脂肪生成基因表达。在AKT/RAS肿瘤模型中，注射该病毒有效阻止了肿瘤的进展。

综上所述，该研究表明ChREBP: MLX介导的糖脂转化程序在 HCC的进程中是必需的，抑制 ChREBP: MLX转录因子功能或可作为HCC治疗的潜在方案。ChREBP: MLX处于葡萄糖及脂肪两种主要营养及代谢物的转化中枢，可能受到多种信号的精细调控，揭示其相关分子机制可能为肿瘤治疗带来新的方向。