阿尔兹海默症治疗药物研究新进展

阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease, AD)已经成为全球重点关注的公众健康问题，但其发病机制尚不明确，药物研发的难度极大。近些年，在研究AD的过程中，越来越多的研究者把目光投向了核因子E2相关因子2(Nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2)。多项临床及动物实验表明Nrf2是认知功能障碍发生发展的关键靶点之一。

2017年起，团队成员相互合作，围绕Keap1-Nrf2蛋白-蛋白相互作用抑制剂，开展了一系列关于AD的病理机制和药理研究。前期设计筛选得到化合物NXPZ-2，不仅具有优异的体外抑制活性，并且在双侧海马立体定位注射Aβ寡聚体建立AD小鼠模型中也表现出对小鼠学习、探索、空间记忆等认知功能的明显改善作用，甚至优于阳性对照多奈哌齐。进一步机制研究显示，给药后AD小鼠神经元数量恢复，相关AD 标志蛋白减少。并且化合物能够促进Keap1-Nrf2解离，Nrf2入核增多，脑内抗氧化能力增强。相关研究结果发表于Bioorg Chem杂志。

在此基础上，通过基于结构、基于片段的药物设计技术，优化各个关键位点，开展系统构效关系研究，获得高活性化合物POZL。晶体学研究证明POZL与人Keap1-Kelch 结构域2.7Å分辨率的晶体之间存在强相互作用。动物在体及原代神经元离体研究进一步证明POZL可通过调控Keap1-Nrf2-AREs信号通路抑制中枢神经系统的氧化应激反应实现神经元保护作用，通过调控BACE1和NDP52的表达实现对AD病理蛋白Aβ及P-tau的抑制作用，改善突触功能，进而改善APP/PS1转基因AD模型小鼠的认知障碍。研究成果可为POZL作为AD治疗药物的研发和临床应用提供理论指导和实验依据。