免疫肿瘤学的自体人源化PDX模型可重现人类肿瘤微环境的特征

该研究构建了一种可以模拟实体瘤个体患者的肿瘤微环境的自体人源化PDX模型，为研究先天性和适应性免疫对肿瘤微环境的影响提供了一个完全遗传匹配的系统，并允许在人类细胞上对药物进行临床前测试。 

免疫细胞和肿瘤细胞之间的相互作用对于确定癌症的进展和治疗反应至关重要。此外，免疫相关药物 疗效的临床前预测也会受到人与小鼠种间差异以及人群中种系突变和体细胞突变的限制。为了解决这些难题，该研究开发了一种自体系统，用以模拟实体瘤个体患者的肿瘤微环境（TME）。

该研究将患者的造血系统（患者来源的骨髓造血干细胞和祖细胞 [HSPCs]）移植到MISTRG6小鼠中，随后植入患者来源的异种移植（PDX）组织，从而提供一个完全遗传匹配的模型来重现个体患者的TME。研究人员使用该系统对实体瘤患者的肿瘤-免疫相互作用进行了前瞻性研究。

结果表明自体PDX小鼠产生了先天性和适应性免疫细胞群；这些细胞填充了TME；自体移植小鼠的肿瘤比同窝未移植小鼠的肿瘤长得更大。单细胞转录组学揭示了TME髓系细胞中血管内皮生长因子A（VEGFA）基因的表达，以及用药物抑制人VEGF-A消除了增加的肿瘤生长。

该研究发现MISTRG6小鼠中白细胞介素6基因位点的人源化能够增强HSPC植入的效果，使得通过床旁骨髓穿刺实现自体环境下模拟肿瘤-免疫相互作用成为可能。来自这些自体肿瘤的TME显示出了人类TME的特征（包括先天性和适应性免疫激活），为临床前药物测试提供了平台。