可切除非小细胞肺癌新辅助靶向治疗的有效性及安全性

可手术早期（I-IIIB 期）NSCLC 患者的标准治疗（SoC）是手术联合（新）辅助全身治疗用于 II 至 IIIB 期患者和某些 IB 期患者，少数情况下采用放化疗（III 期疾病伴纵隔淋巴结转移）。尽管进行了这些治疗，但转移性复发很常见，与生存状况较差有关，凸显了需要比当前 SoC 更有效的全身疗法。在靶向疗法（TT）成功治疗携带致癌驱动基因突变的晚期 NSCLC 患者后，正在探索这些药物用于早期 NSCLC 患者的围手术期（新辅助和辅助）治疗。奥希替尼辅助治疗是获批用于早期患者的TT，目前尚无获批的新辅助TT。本文讨论了诊断时进行全面生物标志物检测来识别可能获益于新辅助靶向治疗的患者的重要性，并总结了新辅助TT试验的新数据。此外，讨论了在早期患者中将新辅助 TT 确立为 SoC 的潜在挑战，包括识别和验证早期反应标志物以指导治疗和加速药物开发，以及围手术期治疗的安全性考虑。初步数据表明，在 EGFR 或 ALK 阳性早期 NSCLC 患者中，新辅助 TT 有效且耐受性良好。正在进行的试验的数据将确定新辅助靶向疗法能否成为癌基因成瘾的可切除 NSCLC 患者的新 SoC。

研究背景

大约一半的NSCLC患者诊断时处于早期，随着高危人群筛查项目的扩大，这一数字将会增加。手术是可切除 NSCLC（I-IIIB 期）患者的主要治疗选择，推对 II 至 IIIB 期患者和选定的 IB 期患者进行新辅助或辅助全身治疗，或者在极少数情况下，对伴有纵隔淋巴结转移的 III 期患者进行放化疗。尽管有可及的治疗，但疾病复发在接受切除术的患者中很常见，与生存状况较差和社会经济负担有关。对5 项切除的 NSCLC 患者辅助化疗试验的汇总分析表明，与单独手术相比，5 年总生存率（OS）提高了5.4%。同样，在一项针对可切除 NSCLC 患者的荟萃分析中，与单独手术相比，新辅助化疗将 5 年 OS 提高了 5%。因此，需要额外的治疗来减少疾病复发， 延长早期NSCLC（eNSCLC）患者的生存期，提高治率。eNSCLC治疗的新进展包括批准了多种辅助治疗方案，包括：奥希替尼用于肿瘤携带经典EGFR突变的手术切除的NSCLC（IB-III期）患者；阿替利珠单抗用于手术切除和铂类化疗后的 NSCLC（II-III 期）患者，其肿瘤程序性死亡配体-1（PD-L1）表达（根据国家特定阈值）；以及帕博利珠单抗用于手术切除±铂类化疗后的 NSCLC 患者（IB 期 [T2a ≥ 4 cm]、II 期或 IIIA 期；TNM 癌症分期系统第七版）。正在进行的研究可能导致其他辅助靶向疗法（TT）获批，包括探索阿来替尼辅助治疗用于 ALK 阳性手术切除的 NSCLC 患者的 ALINA 试验。随着批准新辅助纳武利尤单抗联合含铂双药化疗用于可切除的NSCLC患者，新辅助治疗领域快速发展。目前，尚无新辅助TT获批用于可切除NSCLC。

对于晚期 NSCLC（aNSCLC）患者，标准治疗（SoC）包括进行全面的生物标志物检测，评估 PD-L1 状态以及是否存在致癌驱动突变（包括各种 EGFR 突变、ALK、RET、NTRK、ROS1、KRAS G12C、BRAF V600E、METex14 跳跃、ERBB2）。癌基因成瘾aNSCLC的推一线治疗是TT，除了 KRAS G12C 突变、ERBB2 突变或 EGFR 外显子 20 插入突变的患者，推将 TT 作为二线治疗。临床证据表明，EGFR 突变或 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者从癌症免疫疗法（CIT）中获益甚少或没有获益，并且将 CIT 与 TT 联合使用没有额外的益处。重要的是，在晚期疾病患者中，TT联合CIT，以及序贯疗法与毒性增加有关。在早期患者中，尚不清楚CIT在EGFR或ALK改变患者中的疗效是否也较低；各项正在进行的围手术期试验对是否允许已知 EGFR 或 ALK 改变的患者入组以及是否需要在入组前进行基因检测有不同的标准。辅助 CIT 试验的初步亚组分析表明对一小部分 EGFR 激活突变的患者有效；然而，应谨慎解释这些结果，结合奥希替尼辅助治疗的OS获益进行考虑。

出于这些疗效和安全性考虑，以及获批用于早期患者的疗法排除EGFR和ALK突变肿瘤，对患者进行致癌驱动基因突变检测，指导围手术期治疗决策非常重要。本文讨论了生物标志物检测对于识别可能从新辅助靶向治疗中获益的患者的重要性，以及将围手术期 TT 确立为标准治疗的潜在挑战。本综述的目的是对现有文献和正在进行的临床试验进行全面总结，评估新辅助TT用于eNSCLC患者的可行性、有效性和安全性。

材料与方法

鉴于已发表结果的新辅助靶向治疗试验数量有限，系统检索是不合适的。为了识别所有正在进行的eNSCLC患者新辅助TT临床试验，我们使用检索词“新辅助”和“肺癌”对 clinicaltrials.gov 进行了系统检索。排除了处于终止和已完成状态的试验。然后按治疗对研究进行分类，排除探索仅CIT和仅化疗或放疗或其他治疗的临床试验。由此产生的试验进一步按单药治疗和TT加化疗进行分类。对研究进行筛选，排除被认为不合适的研究。

eNSCLC新辅助治疗的依据

可切除 NSCLC 进行新辅助治疗具有多种潜在益处，包括：新辅助治疗比辅助治疗耐受性更好；早期全身治疗可控制微转移性疾病；患者需要的手术切除范围可能较小（保肺手术），完全切除（R0）率较高。新辅助治疗允许对生存估计（OS、无病生存期 [DFS]）进行替代终点评估，如治疗反应的临床、病理或相关生物标志物评估。术前疗法也有助于评估体内治疗效果，并可能指导辅助治疗。另一个预计的优势是新辅助治疗的依从性高于辅助治疗。反对新辅助治疗的一个常见观点是，尽管治疗持续时间较短（三到四个周期），但可能会延长从诊断到治手术的时间，在此期间患者可能出现疾病进展。然而，来自新辅助 CIT 试验的证据提供了信心，不会影响患者的预后。

诊断时进行生物标志物检测的依据以及诊断时收集足够活检样本的必要性

随着研究探索 TT 在 eNSCLC 中的作用，生物标志物检测对于指导治疗选择和优化临床结果至关重要。在批准围手术期全身治疗用于 eNSCLC 患者后，NCCN 肿瘤学临床实践指南（NCCN 指南）推使用FDA批准的检测，来检测 IB 至 IIIA 期和 IIIB 期（T3，N2）NSCLC 患者的 EGFR 突变、ALK 重排和 PD-L1 状态，为（新）辅助治疗决策提供信息。对于转移性NSCLC，NCCN指南建议在临床上可行时，在开始一线治疗之前进行分子检测。尽管如此，一项真实世界研究显示，只有 46% 的转移性 NSCLC 患者接受了推检测的五种生物标志物的评估。这突出，在晚期疾病中进行分子检测的障碍也可能限制早期疾病中的检测，预计治疗格局会发生变化，需要 EGFR 突变、ALK 重排和 PD-L1 状态之外的检测。

关于在诊断时纳入术前生物标志物检测作为常规临床实践的一部分，用于指导新辅助治疗决策，存在一些考虑因素。大限度地减少获得检测结果的周转时间对于确保尽快开始正确的全身治疗非常重要。收集足够的活检样本对于生物标志物检测（PD-L1 表达和致癌驱动突变）是必不可少的，低产量可能使检测不可行。在新辅助治疗中，治疗可能导致病理完全缓解（pCR），使用切除的组织标本进行生物标志物检测也许不可行，强调了在诊断时收集足够活检组织的重要性。

使用下一代测序（NGS）进行全面基因组分析的可及性越来越高，并广泛用于组织和血浆样本，为NSCLC的治疗决策提供信息。然而，NGS在eNSCLC中的常规应用将取决于获批TT的可及性，在CIT治疗前排除致癌驱动突变患者的需要，以及探索TT用于早期疾病的临床研究的可及性。在术前治疗中，对致癌驱动因素进行基于血液的生物标志物检测或能克服组织取样的固有局限性：方便且微创，周转时间更短。BFAST 研究（NCT03178552）报告了仅根据血液 NGS 结果接受 TT 的 aNSCLC 患者的临床获益。然而，由于 eNSCLC 的疾病负荷低于 aNSCLC，血浆样本可能没有足够的循环肿瘤 DNA（ctDNA）进行分析。eNSCLC患者血液样本基因检测高度依赖于所使用的检测方法，需要灵敏度更高的技术来避免假阴性结果。此外，在专业癌症中心的临床试验之外，基于血液的 NGS 并不常规进行。仅使用液体活检而不进行组织分析的方法无法评估 PD-L1 表达。

LEADER试验（NCT04712877）是一项诊断性研究，其主要目的是确定肿瘤携带致癌驱动突变的早期（IA2-III）NSCLC患者的比例。如果在超过35%的入组患者中发现致癌驱动突变，则该试验中采取的筛查方法被认为是可行的。肿瘤突变负荷的评估是次要终点。将招募大约 1000 名患者使用组织和血浆样本进行 NGS（FoundationOne）。结果将与主治医师共享，来指导治疗或允许转诊到新辅助临床试验，并可能成为评估新辅助治疗中可操作生物标志物的理想框架。将在新辅助治疗前后和手术后收集血浆样本，以进行相关研究。来自 CIT 试验 CheckMate 816 和 IMpower010 的证据表明，并非所有患者都对新辅助或辅助 CIT 有反应，需要检测患者的 PD-L1 表达和致癌驱动突变，以及其他预后因素，如共突变，以识别有可能从 CIT 或 TT 中获益的患者。这强调了使用 NGS 进行全面分子检测的必要性，能够指导可切除 NSCLC 的治疗选择。

新辅助TT临床试验数据

鉴于 TT 在晚期疾病中的成功，以及奥希替尼辅助治疗令人印象深刻的生存获益，新辅助 TT 越来越多地被探索用于癌基因成瘾的可切除肺癌。大多数新辅助TT试验使用EGFR和ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI），这些是该领域成熟的TT。需要注意的是，EGFR突变和ALK重排NSCLC患者在肿瘤生物学方面具有固有的差异，并且不同的TKIs（其中有多代）与不同的耐药机制有关。因此，EGFR和ALK TKIs及其相关靶点具有独特的区别。

目前，已探索了EGFR TKI吉非替尼、厄洛替尼和奥希替尼用于新辅助治疗（表 1）。一项开放标签、单臂 2 期研究（NCT00188617）报告，吉非替尼在未经选择的 I 期 NSCLC 患者中通常是一种安全可行的方案，客观缓解率（ORR）为 11%，治疗反应的强预测因子是EGFR突变的存在。另一项单臂 2 期研究（NCT01833572）表明，吉非替尼新辅助治疗是 EGFR 突变 II 至 IIIA 期 NSCLC 患者的可行治疗选择，ORR 为 54.5%，主要病理缓解（MPR）为 24.2%，中位 DFS 为 33.5 个月。在一项回顾性研究中，10 例临界可切除 NSCLC 在吉非替尼新辅助治疗后进行了挽救性手术，中位无进展生存期（PFS）为 14 个月，OS ≥ 36 个月。厄洛替尼在一项中国 IIIA 期 NSCLC 患者的研究中也被报道为一种有效的新辅助治疗（NCT01217619）：厄洛替尼的ORR（67% vs 19%）、病理缓解率（67% vs 38%）和OS（51.0 vs 20.9 mo）高于含顺铂的双药化疗。EMERGING-CTONG 1103研究是一项随机2期试验，比较了新辅助化疗与厄洛替尼在EGFR突变IIIA至N2期NSCLC患者中的疗效。主要终点ORR未达到（厄洛替尼54.1%，化疗34.3%），但中位PFS有所改善（分别为21.5个月和11.4个月），尽管并未转化为OS获益。正在进行的奥希替尼临床试验的初步结果表明，这种第三代EGFR TKI通常是安全的，可能是一种有效的新辅助治疗。在一项纳入了 27 例 EGFR 突变 I 至 IIIA 期 NSCLC 患者的小型 2 期研究中（NCT03433469），奥希替尼新辅助治疗诱导病理缓解（MPR：15%）和术前疾病降期；然而，该研究未达到其主要终点。NEOS 研究纳入了 38 名 EGFR 突变可切除 II 至 IIIB 期NSCLC 患者，结果显示，ORR 为 71.1%，R0 切除率为 93.8%，MPR 为 10.7%。

在ALK阳性可切除局部晚期NSCLC患者中，Zhang等人报道，克唑替尼新辅助治疗是可行的，耐受性良好（表1）。总体而言，11 例患者中，10 例部分缓解，1 例疾病稳定。其中 10 例患者接受了 R0 切除术，2 例获得 pCR。一项回顾性研究纳入了阿来替尼（n=16）或克唑替尼（n=13）诱导治疗后接受手术的ALK阳性III期NSCLC患者，发现阿来替尼的疗效优于克唑替尼（pCR：37.5% vs 15.4%）。多项临床试验正在探索新一代ALK抑制剂作为新辅助治疗的疗效和安全性。

新辅助TT的探索仍处于早期阶段，佳治疗持续时间尚不清楚。在ADAURA研究中，在奥希替尼辅助治疗至少3年后复发时，41%的患者接受了奥希替尼治疗，提示一些患者可能需要3年以上的奥替尼辅助治疗。新辅助治疗的持续时间受到接受切除术的需要（限制 TT 周期数）和疗效评估相关挑战的限制。来自正在进行的临床试验的额外数据对于确定新辅助 TT 的佳持续时间很重要。