多原发肺癌or肺内转移，看NGS多基因检测如何助力鉴别诊断

区分卫星结节、多原发肺癌（MPLC）和肺内转移（IPM）对于预后和治疗至关重要。传统的 MPLC/IPM 诊断标准包括 Martini 和 Melamed（MM）标准以及综合组织学评估（CHA）标准，主要依赖于多个病灶之间的组织学比较。然而，在临床实践中将其区分仍然存在许多挑战。中国河南省肿瘤医院（郑州大学附属肿瘤医院）报告了3例肺腺癌病例，这些患者出现2个病灶，基于驱动基因靶向测序结果，改进了诊断。根据组织病理学特征，患者 1（P1）被归类为 MPLC，患者 2 和 3（P2、P3）被归类为卫星结节。而靶向测序揭示了这些病灶的克隆状态，改善了其诊断。分子检测结果提示P1为 IPM，P2、P3为 MPLC。同一患者的不同病灶具有不同的驱动突变，提示2个病灶是由不同的分子事件驱动的。应将包含驱动基因的靶向测序用于同时性多发性肺癌的诊断。本研究的局限性是随访时间短，患者的长期结果需要进一步随访。

背 景

由于低剂量计算机断层扫描（LDCT）的应用，多发性肺结节的诊断变得更加常见。对于临床医生来说，区分卫星结节、多原发肺癌（MPLC）和肺内转移（IPM）至关重要，因为鉴别诊断对预后和治疗都很重要。传统的MPLC/IPM 诊断标准包括 Martini 和 Melamed（MM）标准以及综合组织学评估（CHA）标准，主要依赖于多个病灶之间的组织学比较。然而，在临床实践中对这些标准仍存在争议。当病灶的组织学相似时，很难准确区分 MPLC 和 IPM 。

美国胸科医师学会（ACCP）和国际肺癌研究协会（IASLC）引入了 2 项标准。这两项标准都强调考虑所有可及信息，包括组织学特征、免疫组织化学（IHC）、临床特征和分子特征。根据 ACCP 标准，具有相同组织学的同时性多发性肺癌可分为卫星结节（同一肺叶，无全身转移）、MPLC [不同肺叶，无 N2-N3 淋巴结（LN）受累或全身转移）和 IPM（不同肺叶，N2-N3 LN 受累）。普遍认为，局部扩散的卫星结节起源于相应的原发肿瘤；然而，同性性多发性病变的克隆起源仍存在广泛争议。在病灶的组织学特征高度相似的情况下，分子检测（如靶向测序）有助于区分 MPLC 和 IPM。二代测序（NGS）是常用的靶向测序技术，可同时对数百万个DNA片段（或互补DNA）进行测序，实现更灵敏、更经济、更高通量的检测。因此，NGS作为组织病理学诊断的辅助手段受到越来越多的关注，特别是在肺癌中，分子检测有助于治疗选择。现已纳入常规临床肿瘤学实践，特别是在非小细胞肺癌中。

病 例 1

一名 61 岁女性 [患者 1（P1）]，出现 2 个肺结节，1 个位于右中叶（RML；P1A），1个位于右上叶（RUL；P1B），于2020年10月入院。随后，接受了右肺中下叶切除术和系统LN清扫术。2个切除结节均诊断为浸润性腺癌（IA），无脉管癌栓、神经周围浸润和LN转移。组织病理学显示，P1B为腺泡型，而P1A为腺泡和乳头型。2个病灶位于不同肺叶，组织学亚型不同，因此倾向于MPLC。然而，P1A 和 P1B 病灶均检出 EGFR（p.L858R）和 TET2（p. F352Lfs*16）突变，提示 2 个病灶为 IPM。术后14个月随访，未见复发。

病 例 2

2020 年 12 月，我院收治了一名 61 岁女性（P2），有 2 个肺结节（P2A 和 P2B）。然后，接受了 RUL 肺叶切除术和 LN 清扫术。2个切除结节均诊断为微浸润腺癌（MIA），无淋巴血管浸润、神经周围浸润、脉管癌栓和LN转移。两个结节均为贴壁生长型，位于同一肺叶，因此倾向于卫星结节。然而，测序结果显示，两个病灶不存在共同的突变。在P2A和P2B中分别检测到致癌突变BRAF p.G469A和MAP2K1 p.E102_I103del。MAP2K1 p.E102_I103del与激活 MAPK 信号通路的其他突变互斥，被认为是驱动突变，而 BRAF p.G469A 是 BRAF 致癌热点突变。因此，2个病灶来自独立的克隆起源。一次随访在2022年1月，患者保持良好恢复，没有复发[无病生存期（DFS）>13个月]。

病 例 3

一名51岁的男性（P3）在我院进行了体检。计算机断层扫描（CT）显示 RUL 有 2 个肺结节。2020 年 5 月，患者接受了 RUL 肺叶切除术和系统 LN 清扫术。组织病理学显示2个结节为IA，无神经周围浸润、脉管癌栓和LN转移。这 2 个结节位于同一肺叶，组织学亚型相似，因此考虑为卫星结节。然而，分子检测显示，没有共同的体细胞突变。一个病灶检出EGFR L858R驱动突变，而另一个病灶检出EGFR p.L747_T751del驱动突变。鉴于在肺腺癌中这 2 个突变通常互斥，考虑为 MPLC。患者未复发（DFS>19 个月），保持疾病稳定。

讨 论

同时性多发性肺癌占肺癌的0.2%-15%。MPLC 和 IPM/卫星结节之间的鉴别是一个有争议的话题。临床上，MPLC需要与肺癌IPM区分开来，两者的治疗方法有很大不同。一项研究发现，MPLC 和 IM 在预后方面存在差异。因此，准确识别MPLC和IM尤为重要。越来越多的证据表明，体细胞突变检测已成为提高 MPLC 和 IPM 鉴别可靠性的补充。以往的研究主要集中在热点和常见驱动基因检测来辅助MPLA和IPM的鉴别诊断。NGS 检测有助于鉴别诊断。在本研究中，我们通过靶向测序改善了 3 例患者 MPLC 或 IPM 的诊断。其中，P1 根据 ACCP 标准，被归类为 MPLC，而分子检测结果提示为 IPM。其他2例患者（P2和P3）根据ACCP标准被归类为卫星结节，而分子检测结果提示为 MPLC。在这2例患者中，同一患者的不同病灶具有不同的驱动突变，提示 2 个病灶是由不同的分子事件驱动的。本研究的局限性是随访时间短，患者的长期结果需要进一步随访。

之前的一项研究显示，多达 32% 的组织学证实的 MPLC 被错误归类，分子检测提示为 IPM。靶向测序提供的额外分子信息使我们能够正确识别这些亚型。靶向测序可以同时检测多个基因，包括驱动基因。与常规肺癌诊断技术相比，靶向基因测序可以进一步明确分子遗传图谱，辅助识别肺癌亚型，区分多发结节患者IPM和MPLC的诊断。目前，单基因检测，主要是检测EGFR，主要用于指导治疗。大多数肺腺癌没有EGFR突变，IPM和MPLC之间的鉴别诊断有限，不能完全反映患者的分子特征。因此，包含驱动基因的更全面的靶向测序更具优势。

未来可以通过靶向测序确定分子遗传图谱，更好地辅助多发结节患者IPM和MPLC的鉴别诊断。本研究提供了有关鉴别MPLC和IPM/卫星结节的信息。应将含有驱动基因的靶向测序用于同时性多发性肺癌的诊断，为患者的诊疗提供更全面的依据。