类风湿关节炎症状公因子与中西药疗效的关系

【摘要】  　　目的：在对类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）症状进行因子分析的基础上，探讨公因子与中西药疗效的关系。方法：将413例确诊为活动期RA的病例随机分成中药治疗组209例和西药治疗组204例。西药治疗方案包括口服扶他林缓释片、甲氨喋呤和柳氮磺胺吡啶，中药治疗包括雷公藤多苷片、益肾益蜀痹丸和辨证用药。利用美国风湿病学会20（ACR20））标准进行疗效评价。数据分析在SAS 8.2软件上进行，对18项症状进行因子分析，并对因子分析结果与疗效进行χ2检验。结果：18项症状因子分析得到4个公因子，能较好地反映关节局部病情以及中医寒证、虚证、热证的症状。西药的总体疗效优于中药。治疗第12周，中药对非虚证的疗效优于对虚证的疗效；治疗第24周，西药对寒证的疗效优于对非寒证的疗效。结论：RA症状的因子分析结果与中医辨证相关，同时症状组合与疗效有相关性。因此要加强症状对疗效影响的研究。

【关键词】  类风湿性关节炎 因子分析 统计学　治疗效果

　　Principal factor analysis of symptoms of rheumatoid arthritis and their correlations with efficacy of traditional Chinese medicine and Western medicine

　　Yiting HE, Qinglin ZHA, Jianping YU, Yong TAN, Cheng LU, Aiping LU

　　Second Affiliated Hospital, Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine, Guangzhou, Guangdong Province 510120, China

　　National Pharmaceutical Engineering Research Center, Jiangxi College of Traditional Chinese Medicine, Nanchang, Jiangxi Province 330006, China

　　Traditional Chinese Medicine Institute, Capital Medical University, Beijing 100069, China

　　Institute of Basic Research in Clinical Medicine, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China

　　Einstitute of Shanghai Education Committee, Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China

　　ob[x]jective: To explore the correlations between symptomba[x]sed principal factors of rheumatoid arthritis (RA) and the effect of traditional Chinese medicine or Western medicine on RA after factor analysis of RA symptoms.

　　Methods: Four hundred and thirteen RA patients from 9 clinical centers were included in the clinical trial. They were randomly divided into Western medicine (WM) treated group with 204 cases and traditional Chinese medicine (CM) treated group with 209 cases. A complete physical examination and 18 common clinical manifestations were recorded before the randomization and after the treatment. The WM therapy included voltaren extended action tablet, methotrexate and sulfasalazine. The CM therapy included glucosidorum Tripterygll totorum tablet and Yishen Juanbi Tablet. The American College of Rheumatology 20 (ACR20) was used for efficacy evaluation. All data were analyzed on SAS 8.2 statistical package. Eighteen symptoms in the RA patients were analyzed by factor analysis and the relationships between the factors and effects were analyzed with ChiSquare test.

　　Results: Four principal factors were obtained from the analysis results of the 18 symptoms. The factors could represent the symptoms related to joints, coldsyndrome, deficiency syndrome and heatsyndrome in traditional Chinese medicine (TCM), respectively. The effect of WM therapy was better than CM therapy. After 12 weeks of treatment, the effect of CM on patients without deficiencysyndrome was better than the patients with deficiencysyndrome. After 24 weeks of treatment, WM therapy showed better effect on patients with cold syndrome than patients without cold syndrome.

　　Conclusion: The results ba[x]sed on the factor analysis of RA symptoms are similar to the results of syndrome differentiation of TCM, and the factorrelated different categories of symptoms are associated with the curative effect, thus further research on the symptoms is necessary.

　　Keywords: rheumatoid arthritis; factor analysis, statistical; treatment effectiveness

　　在之前的研究中，我们对类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）患者的主观症状进行了因子分析，其结果显示公因子代表的主观症状与中医辨证分型存在一致性［1］。另外，比较了中西药治疗后的病例的公因子得分差，结果表明无论是经过中药还是西药治疗，代表主要症状的公因子得分差均为负值，说明中西药均能一定程度上改善这些症状［2］。基于此，本文探索了这些症状因子分析结果与中、西药疗效的关系。

　　1  资料与方法

　　1.1  临床资料  所有RA病例来自北京中日友好医院、成都中医药大学附属医院、广东省中医院、湖北省中医药研究院、江苏省中医院、南通市良春中医药临床研究所、上海中医药大学附属龙华医院、天津中医学院附属医院及中国中医科学院广安门医院等9个临床中心，均为活动期RA，按多中心分层随机的原则分为中药治疗组和西药治疗组。中药治疗组209例，男35例，女174例；年龄（49.76±11.92）岁。西药治疗组204例，男31例，女173例；年龄（46.64±12.23）岁。

　　1.2  西医诊断标准  根据1987年美国风湿病学会（American Rheumatism Association, ARA）修订的诊断标准［3］拟定。

　　1.3  中医诊断标准  参照1993年卫生部制定发布的《中药新药治疗痹病的临床研究指导原则》［4］、2002年国家食品药品监督管理局重新修订的《中药新药治疗类风湿性关节炎的临床研究指导原则》［5］、1994年国家中医药管理局发布的《中医病证诊断疗效标准》［6］和1988年全国中西医结合风湿类疾病学术会议拟订的诊断标准［7］，并结合临床实际，制定证候诊断标准。

　　1.4  纳入标准  必须全部符合以下3项标准：（1）符合中、西医疾病诊断标准的关节功能为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级的活动期RA患者；（2）由病人或其家属（监护人）签署同意参加本试验的书面承诺；（3）年龄18～65岁。

　　1.5  治疗方案

　　1.5.1  西药治疗方案  非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drug, NSAID）和慢作用药（slow acting antirheumatic drug, SAARD）。NSAID用扶他林缓释片（北京诺华制药有限公司生产，批号20011202），口服，每次75 mg，1次/d，饭后服。当急性炎症得到有效控制后停用。SAARD用甲氨喋呤（上海信谊药业有限公司生产，批号20020123），口服，每周1次，剂量从5 mg开始，每周增加2.5 mg，一般剂量7.5～15 mg，维持剂量2.5～7.5 mg；柳氮磺胺吡啶（上海三维制药有限公司生产，批号20020312），口服，开始每次0.25 g，2次/d，每周增加剂量0.25 g/d，至每次0.5～1 g，4次/d，病情缓解后逐渐减至维持量0.5 g，3～4次/d。

　　1.5.2  中药治疗方案  基础治疗和辨证用药。基础治疗包括雷公藤多苷片，江苏泰州制药厂生产，批号为020307，口服，每次10 mg，3次/d，饭后温开水送服；益肾蠲痹丸，由生地黄、当归、淫羊藿、仙灵脾、骨碎补、全蝎、蜈蚣、地龙、蜂房、地鳖虫等20味药材组成，江苏清江药业有限公司生产，批号为20020418，口服，每次8 g，3次/d，饭后温开水送服。辨证用药：寒湿阻络型服寒湿痹颗粒，主要成分为附子、制川乌、黄芪、桂枝、麻黄、白术、当归、白芍，辽宁华源本溪三药有限公司生产，批号为020501，每次5 g；湿热阻络型服湿热痹颗粒，主要成分为苍术、忍冬藤、地龙、连翘、黄柏、薏苡仁、防风、川牛膝、威灵仙、桑枝等，辽宁华源本溪三药有限公司生产，批号为020501，每次5 g；寒热错杂型服寒热痹颗粒，主要成分为麻黄、桂枝、附子、防风、白芍、知母、白术、干姜、地龙、甘草等，辽宁华源本溪三药有限公司生产，批号为020501，每次10 g；肝肾亏损、痰瘀痹阻型服尪痹颗粒，主要成分为熟地黄、续断、附子（制）、淫羊藿、威灵仙、皂角刺、羊骨、知母、伸筋草、红花、独活、白芍等，辽宁华源本溪三药有限公司生产，批号为020501，每次6 g。以上中药均口服，3次/d，温开水冲服。

　　1.6  观察指标  初诊和治疗后2、4、8、12、16、20、24周时，观察并记录关节压痛、关节发热、关节疼痛、关节肿胀、屈伸不利、关节怕冷、口渴、肢体麻木、夜尿多、手足不温、精神疲乏、烦闷不安、发热、腰膝酸软、眩晕、畏寒、小便黄浊、肢体困重等18项主观症状，按严重程度分为无、轻、中、重，分别记为0、1、2、3分。
   
　　疗效评价参照ACR发布的ACR 20标准［8］。关节压痛数改善程度、关节肿胀数改善程度、病人对疾病活动的总体评价、医生对疾病活动的总体评价及急性期反应物的血沉数值（erythrocyte sedimentation rate, ESR）等5项指标改善程度均≥20％，判断为有效，否则判为无效。各项指标的改善百分率（%）＝（治疗前值－治疗后值）/治疗前值×100。

　　1.7  统计学方法  统计分析在SAS 8.2软件平台上进行。因子分析采用主因子法（principal factor）估计因子载荷，初始共性方差用多元相关平方（squared multiple correlation, SMC）法给出，对因子轴用方差大正交旋转法进行旋转，用回归法估计旋转后各公因子得分。显著性检验根据因子得分分别将患者分为2类，因子得分＞0为一类，≤0为一类，如根据factor 2得分将患者分为寒证和非寒证2类，对两类患者的疗效差异采用χ2检验。

　　2  结果

　　2.1  中药治疗组和西药治疗组的临床疗效  治疗12周后中药治疗组和西药治疗组的有效率分别为31.58%（66/209）、35.29%（72/204）；治疗24周后中药治疗组和西药治疗组的有效率分别为51.67%（108/209）、62.25%（127/204），均超过50%，两者比较差异有统计学意义（χ2=4.71，P<0.05）。结果提示根据ACR 20标准，西医治疗组治疗24周的疗效较好。

　　2.2  RA症状因子分析结果  从各因子的贡献率可以看出，公因子1到4的贡献率都接近20%或者以上，累积贡献率达到97.54%，基本能够反映所调查数据的整体性。从各症状的因子载荷可知，公因子1反映关节压痛、关节疼痛、关节肿胀和屈伸不利等关节局部症状，与关节炎病情密切相关；公因子2与关节怕冷、手足不温和畏寒相关，类似中医寒证；公因子3与腰膝酸软、精神疲乏、眩晕、肢体困重、夜尿多和肢体麻木相关，类似中医虚证；公因子4与关节发热、烦闷不安、口渴、小便黄浊和发热相关，类似中医热证。结果提示通过因子分析对症状进行降维处理，其结果与传统中医辨证分类有一致性。见表1。

　　2.3  因子分类与中西药疗效的相关性分析  公因子2～4的因子得分反映了中医寒证、虚证和热证的程度，为了解不同证候特点的患者中、西药疗效的差异，根据各因子得分将患者分为寒证与非寒证（公因子2得分＞0为寒证，≤0为非寒证）、虚证与非虚证（公因子3得分＞0为虚证，≤0为非虚证）以及热证与非热证（公因子4得分＞0为热证，≤0为非热证），然后采用χ2检验比较各类患者的疗效。结果显示治疗第24周西药对寒证的疗效优于对非寒证的疗效；治疗第12周中药对非虚证的疗效优于对虚证的疗效；同一治疗组中热证与疗效无相关性（P＞0.05）。见表2～4。

　　表1（待续）  RA症状因子分析后各公因子的因子载荷系数（略）

　　Table 1 (to be continued)  Load coefficient of each common factor after factor analysis of RA symptoms

　　表2  寒证公因子与疗效的关系（略）

　　Table 2  Correlation between efficacy and cold syndrome related factors after 12 and 24 weeks of treatment

　　*P＜0.05, vs Chinese herbal medicinetreated group.

　　表3  虚证公因子与疗效的关系（略）

　　Table 3  Correlation between efficacy and deficiency syndrome related factor after 12 and 24 weeks of treatment

　　*P＜0.05, vs Chinese herbal medicinetreated deficiency syndrome group.

　　表4  热证公因子与疗效的关系（略）

　　Table 4  Correlation between efficacy and heat syndrome related factor after 12 and 24 weeks of treatment

　　3  讨论
   
　　中医四诊信息，特别是所关注的全身性症状信息在现代医学看来多属于非疾病特异性临床表现，然而，中医主要是通过对这些信息的综合分析对患者进行分类（中医的“证”），并指导临床治疗方法的选择［9，10］。非疾病特异性症状的出现有一定的规律性，如关节怕冷的患者，通常也有手足不温和畏寒等症状。中医认为有这些症状的患者属于寒证，即寒证反映了这类患者的本质特征。在统计学上，不同变量间存在相关性，是因为变量之间有一些共同的因子（称为共性因子）支配着不同的变量。为何关节怕冷的患者通常也有手足不温和畏寒等症状？那是因为存在一个更本质的因子——寒证因子，该因子同时影响着关节怕冷、手足不温和畏寒的出现。为此，我们采用因子分析法对非特异性症状的规律进行分析，发现症状的出现规律与中医辨证的结果具有惊人的一致性。本研究结果显示，中医主要关注的RA的18项症状通过因子分析可得到的4个公因子（4类症状），较好地反映了关节局部病情以及中医寒证、虚证、热证的症状特点。
   
　　中医通过对四诊信息的综合分析来指导临床治疗，达到辨证论治和个体治疗的目的，提高了中医临床诊治疗效。据此思路，我们在对症状进行因子分析的同时，根据因子得分将患者分为不同类人群，并比较各类患者的疗效差异。结果发现虽然从整体上来看，西药的疗效比中药好，但是，从比较治疗后有效人群与无效人群具备各公因子症状组合的差别时发现，相对于非寒证，西药更适宜治疗寒证；相对于虚证，中药更适宜治疗非虚证。
   
　　综上所述，治疗方案的疗效与病人的症状（症状组合）有相关性，而症状的有机组合是中医辨证论治的主要内容。如果找到中医药治疗方法的佳适应证（包括疾病诊断和症状组合分类），中医的治疗效果可能会得到提高。因此认为，关注中医症状规律，探索中医症状与疗效的关系，将中医症状组合规律纳入治疗方法的适应证是中医临床基础研究的重要内容。

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作者：何羿婷, 查青林, 喻建平, 谭勇, 吕诚, 吕爱平

作者单位：基金项目: 国家自然科学基金重大计划重点项目（No. 90209002）; 国家自然科学基金项目（No. 3042121）; 上海高校中医内科E研究院项目（No. E03008）　广州中医药大学第二附属医院, 广东 广州 510120　江西中医学院国家药物工程研究中心, 江西 南昌 330006　首都医科大学中医药学院, 北京 100069　中国中医科学院中医临床基础医学研究所, 北京 100700　上海中医药大学上海高校中医内科E研究院, 上海 201203